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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重鏈9）相關(guān)疾病(MYH9-RD)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板減少及Dohle體樣中性粒細(xì)胞包涵體為特征[1]。隨著時間推移，大多數(shù)患者會出現(xiàn)非先天性的血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性聽力受損、早老性白內(nèi)障和腎病，往往進(jìn)展為終末期腎病和慢性肝損傷[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突變引起的，MYH9基因位于染色體22q12.3-13.1上，由41個編碼外顯子組成，這些外顯子編碼非肌性肌球蛋白重鏈IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，這是一種參與胞質(zhì)分裂、吞噬作用、細(xì)胞遷移和細(xì)胞形狀維持的細(xì)胞骨架收縮蛋白[2,7–9]。MYH9基因突變可影響造血系統(tǒng)以外的其他器官系統(tǒng)，尤其是內(nèi)耳、晶狀體和腎臟的足細(xì)胞。在2000年發(fā)現(xiàn)致病基因MYH9[6]之前，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)組合，MYH9-RD患者被診斷為May-Hegglin異常、Sebastian綜合征、Epstein綜合征或Fechtner綜合征[6,10,11]。這四種綜合征不是不同的疾病實(shí)體，自2003年始被認(rèn)為是一種單一疾病統(tǒng)稱為MYH9-RD[1]。MYH9-RD一詞涵蓋了所有具有MYH9基因致病性變異的個體，這些個體呈現(xiàn)出典型的先天性血液學(xué)特征即巨血小板減少癥和中性粒細(xì)胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle體樣包涵體），并可能在生命過程中出現(xiàn)該病的一種或多種血液外表現(xiàn)。MYH9-RD被認(rèn)為是一種罕見病，但又是遺傳性血小板減少癥中最常見的一種類型，MYH9-RD已在世界范圍內(nèi)得到診斷，沒有證據(jù)表明不同人群的患病率存在差異。既往認(rèn)為該病發(fā)病率約為1/100000，意大利MYH9-RD登記處的一項(xiàng)研究顯示患病率至少為3.75:1,000,000。由于輕癥患者通常偶然被發(fā)現(xiàn)，而重癥患者常被誤診為其他疾病，因此預(yù)計(jì)實(shí)際患病率會更高（1/20000~25000），其中新發(fā)突變約占30%［12 13］。Rabbolini等［14］報道NGS確診的17例MYH9 RD患者有16例誤診，其中6例被誤診為ITP。北京兒童醫(yī)院報道的一組病例中新發(fā)突變多見（5/7），缺乏陽性家族史，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)與ITP相似，該組患兒年齡偏小，因此非血液系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率低，早期僅表現(xiàn)為血小板減少，與ITP難鑒別。7例患兒均存在誤診誤治，1例患兒甚至因免疫治療無效行脾栓塞術(shù)。該病由于血小板體積巨大，MPV超出檢測上限，血細(xì)胞分析儀難以識別，誤認(rèn)為其他細(xì)胞致使機(jī)測血小板計(jì)數(shù)減少及MPV測不出，但通過人工顯微鏡下目測發(fā)現(xiàn)血小板實(shí)際值減少并不明顯，出血表現(xiàn)多輕微，故在臨床工作中亟需提高對該病的識別，避免不當(dāng)甚至錯誤的治療。[15]【臨床表現(xiàn)】MYH9-RD的臨床特征包括出生時即出現(xiàn)的血液學(xué)特征，即巨大血小板（超過40%的血小板直徑＞3.9μm）、血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒細(xì)胞胞漿中聚集而形成的包涵體。大多數(shù)患者在其一生中會出現(xiàn)一種或多種血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，包括感覺神經(jīng)性聽力受損、腎臟疾?。ㄗ畛醣憩F(xiàn)為腎小球腎病）、早老性白內(nèi)障及肝酶升高。[16.17]1.血液系統(tǒng)表現(xiàn)：所有MYH9-RD患者從出生起就存在巨大血小板?！把“鍦p少”可以從輕微到嚴(yán)重。血小板計(jì)數(shù)通常保持穩(wěn)定。少數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)處于正常范圍下限，巨大血小板和中性粒細(xì)胞MYH9蛋白包涵體是這些患者的唯一表現(xiàn)。自發(fā)性出血傾向是否存在和嚴(yán)重程度與血小板減少的程度相關(guān)。大多數(shù)患者無自發(fā)性出血或只是容易“瘀青”，只有在外傷、手術(shù)及有創(chuàng)操作后才有明顯出血風(fēng)險。大約30%的MYH9-RD患者有自發(fā)性皮膚黏膜出血，主要是月經(jīng)過多、鼻出血和牙齦出血。危及生命的出血很少見。2.血液系統(tǒng)外表現(xiàn)：一項(xiàng)研究顯示約有50%的患者存在感音神經(jīng)性聽力受損，平均發(fā)病年齡為31歲。并且隨著時間的推移，預(yù)計(jì)大多數(shù)患者都會發(fā)生感音神經(jīng)性聽力受損[16]。從10歲到60歲，聽力受損的發(fā)病率是均勻分布的。在出現(xiàn)聽力受損的患者中，36%在20歲之前出現(xiàn)，33%在20至40歲之間出現(xiàn)，31%在40歲后出現(xiàn)。聽力受損通常是雙側(cè)的。診斷后，盡管少數(shù)患者聽力受損程度保持穩(wěn)定，但多數(shù)患者聽力受損程度通常會隨著時間推移而進(jìn)展。早發(fā)性聽力受損通常進(jìn)展得更快，并可導(dǎo)致重度耳聾[19]。聽力受損影響日常生活的比例高達(dá)90%[16]。腎小球腎病可表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板減少而非腎小球病變引起，因此，蛋白尿是腎小球受累的更可靠證據(jù)。腎小球腎病的平均發(fā)病年齡為27歲，72%的患者在35歲之前被診斷。大多數(shù)患者的腎損傷將進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，進(jìn)展為ESRD的總體年發(fā)生率為6.79%。中位隨訪36個月后，64%發(fā)展為慢性腎病，43%發(fā)展為ESRD[16]。在某些情況下，腎損傷也可能發(fā)生較晚或進(jìn)展較慢。白內(nèi)障的平均發(fā)病年齡為37歲，但也有先天性白內(nèi)障的報道。大多數(shù)患者的白內(nèi)障是雙側(cè)的且隨著時間的推移而進(jìn)展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）通常隨時間保持穩(wěn)定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何進(jìn)展為肝衰竭的報告[18,20]。3.基因型與臨床表型的關(guān)系：與存在MYH9尾部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者相比，具有MYH9頭部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者常存在更嚴(yán)重的血小板減少癥。發(fā)生腎損傷、聽力受損以及白內(nèi)障的風(fēng)險取決于特定的MYH9致病性變異[16]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與“肝酶升高”顯著相關(guān)的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸殘基702密碼子中的致病變異（位于頭部結(jié)構(gòu)域的短功能SH1螺旋中）與最嚴(yán)重的表型相關(guān)。具有Arg702替換的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)通常＜50×109/L），并且預(yù)計(jì)所有患者都會在40歲之前發(fā)生腎病和嚴(yán)重的聽力受損。此外，這些患者的腎病通常會迅速進(jìn)展為ESRD。（2）隨著時間推移，p.Asp1424His替換的患者發(fā)生血液外表現(xiàn)呈中高風(fēng)險。預(yù)計(jì)所有這類患者均會在60歲之前出現(xiàn)聽力受損，大多數(shù)患者在60歲之前發(fā)生腎病，白內(nèi)障風(fēng)險高于其他基因型患者。（3）編碼SH3樣基序與頭部結(jié)構(gòu)域上部50-kd子結(jié)構(gòu)域之間連接殘基的致病變異或?qū)е戮彼釟埢?165替換的變異與聽力受損的高風(fēng)險相關(guān)（預(yù)計(jì)所有患者均會在60歲之前發(fā)生聽力受損），但腎病和白內(nèi)障的風(fēng)險較低。（4）p.Asp1424Asn與p.Glu1841Lys替換，以及導(dǎo)致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改變的無義或移碼致病突變，與隨著時間推移發(fā)生臨床表現(xiàn)的低風(fēng)險相關(guān)。因此，巨血小板減少癥通常是這類患者終生唯一與臨床相關(guān)的疾病特征[16]。4.外顯率：對于以下先天性特征，外顯率是完全的。這些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多癥，（2）中性粒細(xì)胞中MYH9蛋白聚集體（包涵體），（3）除極少數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)剛好高于臨界值(150×109/L)以外，絕大多數(shù)患者存在血小板減少癥。但感覺神經(jīng)性耳聾、腎小球腎病、早老性白內(nèi)障和肝酶升高的發(fā)病和嚴(yán)重程度不同。5.術(shù)語演變：過去，MYH9-RD曾被稱為Epstein綜合征、Fechtner綜合征、May-Hegglin異常、Sebastian綜合征（Sebastian血小板綜合征）和常染色體顯性耳聾17（DFNA17）。前四種表型均以血小板減少癥伴巨血小板為特征，根據(jù)血涂片中性粒細(xì)胞中D?hle樣小體的存在以及MYH9-RD其他表現(xiàn)的不同組合進(jìn)行分類（見表2）。DFNA17最初被認(rèn)為源自單一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性變異導(dǎo)致的感覺神經(jīng)性聽力受損[26]。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，“p.Arg705His替代”雜合子患者也可出現(xiàn)MYH9-RD的其他典型表現(xiàn)[27,28]?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1.血小板異常血小板減少：血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L大血小板增多：出生時即出現(xiàn)大血小板增多是MYH9-RD的標(biāo)志，是重要的提示信息。據(jù)報道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直徑為4.5μm（95%置信區(qū)間，4.2-4.8μm），而55名健康對照者的平均血小板直徑為2.6μm（95%置信區(qū)間，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片檢查中，總能出現(xiàn)巨大血小板（即比紅細(xì)胞大的血小板）。此外，平均血小板直徑＞3.7μm和/或＞40%的血小板直徑大于3.9μm（相當(dāng)于紅細(xì)胞直徑的一半）在MYH9-RD與其他血小板減少癥的鑒別方面具有很好的敏感性與特異性[21]。需要注意的是“血細(xì)胞分析儀”無法識別MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板計(jì)數(shù)和大小。MYH9致病性變異通常與血小板功能缺陷無關(guān)，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒細(xì)胞異常Dohle樣小體：MYH9-RD患者的外周血涂片經(jīng)常規(guī)染色后在顯微鏡下可觀察到中性粒細(xì)胞胞漿中“模糊的”、略嗜堿性的包涵體（類似于感染患者的Dohle小體，系異常MYH9蛋白的聚集體，而正常MYH9蛋白在中性粒細(xì)胞胞漿中是均勻分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中發(fā)現(xiàn)Dohle樣小體，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫熒光染色的外周血涂片中可以觀察到中性粒細(xì)胞胞漿中存在MYH9蛋白的典型聚集體（即Dohle樣小體）。這種包涵體在患者出生時及整個生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中檢測到。因此，中性粒細(xì)胞胞漿的“免疫熒光染色”已被確定為MYH9-RD的診斷試驗(yàn)，其特異性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶見血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。4.基因檢測（1）單基因檢測：首先進(jìn)行MYH9的序列分析以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入、錯義、無義以及剪接點(diǎn)突變。需要注意的是，由于測序方法的局限性，可能無法檢測到單外顯子、多外顯子以及全基因缺失或重復(fù)。因此，如果沒有檢測到變異，下一步應(yīng)進(jìn)行“靶向的”基因缺失及重復(fù)分析，以檢測外顯子和全基因缺失或重復(fù)。（2）包含MYH9以及其他與鑒別診斷相關(guān)的多基因組合檢測：最有可能以最合理的成本識別疾病的遺傳病因，同時能限定性識別意義不確定的變異以及無法解釋的臨床表型所涉及的基因致病變異。（3）基因組檢測不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及的基因。最常應(yīng)用全外顯子組測序，有時也可以應(yīng)用全基因組測序?！驹\斷】對具有“提示性”臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室特征的患者進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測鑒定出MYH9基因存在雜合性致病變異即可診斷。值得注意的是，如果發(fā)現(xiàn)意義未明的雜合性MYH9基因變異并不能確定或排除診斷。在這種情況下，通過對血涂片進(jìn)行免疫熒光染色尋找中性粒細(xì)胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集體（包涵體）是評估變異致病性的有用工具[25]。分子遺傳學(xué)檢測方法包括基因靶向檢測（單基因檢測和多基因組檢測）和全基因組檢測（外顯子組測序和基因組測序）的組合，具體如何選擇取決于臨床表型。基因靶向檢測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有“提示性特征”的患者可以應(yīng)用基因靶向檢測進(jìn)行診斷，反之可應(yīng)用基因組檢測進(jìn)行診斷?！捐b別診斷】MYH9-RD的鑒別診斷包括獲得性和其他遺傳性血小板減少癥以及膠原蛋白IV相關(guān)腎病。1.獲得性血小板減少癥主要應(yīng)與特發(fā)性（自身免疫性）血小板減少性紫癜（ITP）鑒別。作為最常見的獲得性血小板減少癥，ITP與MYH9-RD的鑒別具有挑戰(zhàn)性，MYH9-RD經(jīng)常被誤診為ITP。誤診常會導(dǎo)致錯誤的治療（如應(yīng)用免疫抑制劑和脾切除術(shù)），不僅對MYH9-RD無效，且可能有害。來自意大利MYH9-RD登記處的資料顯示，大約60%的MYH9-RD病例曾被診斷為ITP，30%接受了不適當(dāng)?shù)闹委?，包括脾切除術(shù)[17]。如果家族史缺乏或不明確，可以通過顯微鏡下檢測外周血涂片來鑒別[21]：MYH9-RD患者的血小板明顯大于ITP患者，以平均血小板直徑＞3.7μm區(qū)分MYH9-RD和ITP，敏感性為86%，特異性為87%。另外，“超過40%的血小板＞3.9μm（大約是紅細(xì)胞直徑的一半）”用以區(qū)分MYH9-RD與ITP，其敏感性和特異性分別是85%與87%。通過免疫熒光染色檢測中性粒細(xì)胞中的MYH9蛋白也可用于鑒別。分子遺傳學(xué)檢測可確定MYH9-RD的診斷。2.其他遺傳性血小板減少癥3.遺傳性腎炎Alport綜合征的腎臟受累范圍從孤立的非進(jìn)行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性腎病和終末期腎病為特征的進(jìn)行性腎病?；颊咄ǔ４嬖诟幸羯窠?jīng)性聽力受損和特征性眼部異常。極少數(shù)患者伴有主動脈疾病或彌漫性平滑肌瘤病。Alport綜合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性變異導(dǎo)致的，遺傳方式為X連鎖、常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。當(dāng)腎病與“巨血小板減少癥”同時存在時，強(qiáng)烈提示MYH9-RD?！局委煛拷ㄗh由相關(guān)學(xué)科專家進(jìn)行多學(xué)科管理，包括具有止血專業(yè)知識的血液科醫(yī)生以及腎臟科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生和眼科醫(yī)生等。1.血小板減少和/或出血傾向（1）局部止血措施是大多數(shù)皮膚黏膜出血的一線治療，通常足以控制輕度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或內(nèi)窺鏡燒灼出血部位以治療鼻出血；通過縫合外傷或手術(shù)傷口止血；用浸有氨甲環(huán)酸的紗布加壓貼敷，以治療淺表創(chuàng)面出血；應(yīng)用氨甲環(huán)酸的漱口水治療牙齦出血等。（2）血小板輸注：可暫時提高血小板計(jì)數(shù)，并可有效止血。然而，血小板輸注也存在輸血反應(yīng)、感染性疾病傳播以及同種異體免疫導(dǎo)致血小板輸注無效等缺點(diǎn)。因此，血小板輸注應(yīng)僅限于治療無法以其他方式控制的活動性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板輸注也可作為預(yù)防措施，為手術(shù)和分娩等“止血挑戰(zhàn)”做準(zhǔn)備。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一種口服血小板生成素（TPO）受體激動劑，而血小板生成素是一種刺激血小板生成的天然激素。兩項(xiàng)前瞻性II期臨床試驗(yàn)表明，應(yīng)用艾曲泊帕3~6周可使大多數(shù)MYH9-RD患者的血小板計(jì)數(shù)有效提高從而減少或消除出血傾向。第一項(xiàng)研究顯示11/12名患者對該藥有反應(yīng)[32]。最近的一項(xiàng)研究顯示所有9名患者都對艾曲泊帕有反應(yīng)[33]。兩項(xiàng)研究均顯示患者對治療的耐受性良好。最近一項(xiàng)來自單中心的回顧性病例系列報道了MYH9-RD伴嚴(yán)重血小板減少癥的高出血風(fēng)險患者的11次連續(xù)手術(shù)，應(yīng)用艾曲泊帕進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。在其中的10次手術(shù)中，無出血增多或其他并發(fā)癥發(fā)生，亦未輸注血小板[34]。因此認(rèn)為在MYH9-RD患者中短期應(yīng)用艾曲泊帕，以暫時增加血小板計(jì)數(shù)，為擇期手術(shù)或其他侵入性手術(shù)做準(zhǔn)備是可行的。（4）抗纖溶藥物：如氨甲環(huán)酸或ε-氨基己酸，可以用于治療輕至中度皮膚黏膜出血[3]?？估w溶藥物也被經(jīng)驗(yàn)性地用于手術(shù)或其他“止血挑戰(zhàn)”前，尤其是低出血風(fēng)險手術(shù)[35]。（5）去氨加壓素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血時間縮短[36]。也有報道在應(yīng)用DDAVP進(jìn)行預(yù)防后成功進(jìn)行了手術(shù)[37]。然而，目前仍然缺乏針對MYH9-RD的相關(guān)臨床研究。（6）口服避孕藥：通?？捎行ьA(yù)防及控制月經(jīng)過多。但需要關(guān)注應(yīng)用含雌激素的口服避孕藥相關(guān)的血栓風(fēng)險。（7）定期的牙齒護(hù)理和良好的口腔衛(wèi)生對于預(yù)防牙齦出血至關(guān)重要。2.感音神經(jīng)性聽力受損（1）助聽器可用于臨床上有明顯聽力受損的患者。（2）人工耳蝸植入：對10名患者的回顧性分析以及一些病例報告顯示，對于大多數(shù)重度耳聾的MYH9-RD患者，人工耳蝸植入可有效恢復(fù)聽力功能[37,17]。3.腎?。?）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。一些回顧性觀察顯示，在MYH9-RD患者腎病早期給予ACEI和/或ARB可能會減少尿蛋白[38,39]，進(jìn)而延緩腎損害的進(jìn)展。（2）腎臟替代療法（透析和腎移植）：是進(jìn)展為終末期腎病的MYH9-RD患者的唯一治療方法。4.白內(nèi)障有指征時可進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)?！镜湫筒±炕純海?，5歲，主因“血小板減少1月”人院。患兒1月前因“發(fā)熱半天”行血常規(guī)檢查偶然發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，為49×109／L，白細(xì)胞和血紅蛋白正常。在外院診斷“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，給予丙種球蛋白2g／kg×2天、潑尼松lmg／kg×2周治療，無效。平時無出血傾向。入院查體：全身皮膚黏膜無出血點(diǎn)、瘀斑，心肺腹和神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常發(fā)現(xiàn)?；純焊福?9歲，20年前曾因“上消化道大出血并發(fā)出血性休克”而急診住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，既往無消化道潰瘍和肝病史，住院檢查首次發(fā)現(xiàn)血小板減少，同時發(fā)現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜色素變性，曾做骨髓穿刺檢查報告血小板體積大(具體不祥)，藥物治療無效(用藥不詳)。后曾經(jīng)至天津某醫(yī)院就診，診斷為“巨大血小板綜合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但無皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄和齒齦出血等。2年前外傷后，雙眼視網(wǎng)膜色素變性。聽力正常?；純焊赣?個姐姐和1個弟弟，曾經(jīng)查血小板計(jì)數(shù)均正常?；純鹤婺附≡冢?jīng)查血小板計(jì)數(shù)正常。患兒祖父30余年前死于外傷后的顱內(nèi)出血，血小板計(jì)數(shù)不詳?；純旱募蚁祱D見圖l。否認(rèn)腎功能衰竭、耳聾和白內(nèi)障家族史?；純耗赣H家系中無同類疾病?；純簷C(jī)測外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為9．06×109／L，血紅蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板體積無法測出。人工血小板計(jì)數(shù)50×109／L。外周血涂片：(1)白細(xì)胞分類未見異常。(2)中性粒細(xì)胞胞漿中可見藍(lán)色包涵體，包涵體特征為：藍(lán)色，形狀呈梭形、小棒形、橢圓形或不規(guī)則形，每個細(xì)胞內(nèi)可有l(wèi)～3個，分布在胞漿邊緣或胞漿內(nèi)(圖3)。(3)血小板散在易見，大小不等，部分血小板個體偏大，直徑約6μm(正常血小板直徑2—4μm)，大血小板占31％(圖3)。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：增生明顯活躍，粒系共占56％，部分中性晚幼粒細(xì)胞及以下各階段均可見藍(lán)色包涵體，紅系和淋巴系未見異常，巨核細(xì)胞數(shù)量增多，可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，部分成熟巨核細(xì)胞產(chǎn)生巨大畸形血小板。尿常規(guī)，凝血功能和肝、腎功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(參考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(參考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(參考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(參考值95．5％一98．3％)。胸部和雙側(cè)尺橈骨正位X線攝片未見異常。電測聽正常。左、右眼視力均為1．0，眼底檢查未見異常。透射電鏡檢查：見多量紅細(xì)胞、體積較大的血小板、少量淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞內(nèi)有較多顆粒，在細(xì)胞漿周邊及細(xì)胞核周圍見界限清楚的、無單位膜包繞的小體，其內(nèi)為排列不規(guī)則的微絲及散在的核糖體，未見其他細(xì)胞器(圖4)。掃描電鏡檢查：見多量紅細(xì)胞、體積較大的血小板及少量淋巴細(xì)胞(圖5)?；純焊傅耐庵苎科瑱z查：白細(xì)胞分類未見異常，大部分中性粒細(xì)胞胞漿中可見藍(lán)色包涵體，血小板大小不等，大部分血小板個體偏大，直徑約5—6μm。左、右眼視力均為0.1，晶體密度大，雙眼底視網(wǎng)膜可見骨細(xì)胞沉積，考慮雙視網(wǎng)膜色素變性。尿常規(guī)：尿蛋白微量，隱血微量，鏡檢未見異常。肝、腎功能檢查未見異常。粗測聽力未見異常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％?；純杭捌涓改傅幕蚍治鼋Y(jié)果：擴(kuò)增患者M(jìn)HY9cDNA，其中一個片段DNA經(jīng)測序顯示存在雜合的C＞T的堿基轉(zhuǎn)換，該堿基轉(zhuǎn)換位于基因組DNA第40外顯子序列內(nèi)(圖6A)。進(jìn)而擴(kuò)增患者M(jìn)HY9基因的第40外顯子，經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)第40外顯子第5797位堿基c轉(zhuǎn)換為T(g．5797c＞T，圖6B)，且呈雜合狀態(tài)，與cDNA測序結(jié)果一致，該堿基轉(zhuǎn)換使第1933位密碼子由CGA轉(zhuǎn)為TGA，編碼的氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)，患者父親第40外顯子發(fā)生了同樣改變，也呈雜合狀態(tài)(圖6C)，而其母親第40外顯子序列正常(圖6D)?；純涸\斷：MHY9相關(guān)疾病?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.NonmusclemyosinheavychainIIAmutationsdefneaspectrumofautosomaldominantmacrothrombocytopenias:May–HegglinanomalyandFechtner,Sebastian,Epstein,andAlport-Likesyndromes.AmJHumGenet.2001;69(5):1033–45.11.SeriM,SavinoM,BordoD,CusanoR,RoccaB,MeloniI,etal.Epsteinsyndrome:anotherrenaldisorderwithmutationsinthenonmusclemyosinheavychain9gene.HumGenet.2002;110(2):182–6.12.DongF,LiS,Pujol MoixN,etal.Genotype phenotypecorrelationinMYH9 relatedthrombocytopenia[J].BrJHaematol,2005,130(4):620 627.DOI:10.1111/j.1365 2141.2005.05658.x.13.Fernandez PradoR,Carriazo JulioSM,TorraR,etal.MYH9 relateddisease:itdoesexist,maybemorefrequentthanyouthinkandrequiresspecifictherapy[J].ClinKidneyJ,2019,12(4):488 493.DOI:10.1093/ckj/sfz103.14.RabboliniDJ,ChunY,LatimerM,etal.DiagnosisandtreatmentofMYH9 RDinanAustralasiancohortwiththrombocytopenia[J].Platelets,2018,29(8):793 800.DOI:10.1080/09537104.2017.135692015.胡玉、馬靜瑤、劉會青等.兒童MYH9相關(guān)疾病七例臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)分析.中華兒科雜志,2021,59(11):968-97216.PecciA,KlersyC,GreseleP,LeeKJ,DeRoccoD,BozziV,RussoG,HellerPG,LoffredoG,BallmaierM,FabrisF,BeggiatoE,KahrWH,Pujol-MoixN,PlatokoukiH,VanGeetC,NorisP,YerramP,HermansC,GerberB,EconomouM,DeGrootM,ZiegerB,DeCandiaE,FraticelliV,KersseboomR,PiccoliGB,ZimmermannS,FierroT,GlembotskyAC,VianelloF,ZaninettiC,NicchiaE,GüthnerC,BaronciC,SeriM,KnightPJ,BalduiniCL,SavoiaA.MYH9-relateddisease:anovelprognosticmodeltopredicttheclinicalevolutionofthediseasebasedongenotype-phenotypecorrelations.HumMutat.2014a;35:236–47.17.PecciA,MaX,SavoiaA,AdelsteinRS.MYH9:Structure,functionsandroleofnon-musclemyosinIIAinhumandisease.Gene.2018;664:152–167.18.PecciA,BiinoG,FierroT,BozziV,MezzasomaA,NorisP,RamenghiU,LoffredoG,FabrisF,MomiS,MagriniU,PirastuM,SavoiaA,BalduiniC,GreseleP,etal.AlterationofliverenzymesisafeatureoftheMYH9-relateddiseasesyndrome.PLoSOne.2012;7:e35986.19.VerverEJJ,TopsakalV,KunstHPM,HuygenPLM,HellerPG,Pujol-MoixN,SavoiaA,BenazzoM,FierroT,GrolmanW,GreseleP,PecciA.NMMHC-IIAmutationpredictsseverityandprogressionofsensorineuralhearinglossinpatientswithMYH9-relateddisease.EarHear.2016;37:112–20.20.FavierR,DiFeoA,HezardN,FabreM,BedossaP,MartignettiJA.AnewfeatureoftheMYH9-relatedsyndrome:chronictransaminaseelevation.Hepatology.2013;57:1288–9.21.NorisP,BiinoG,PecciA,CivaschiE,SavoiaA,SeriM,MelazziniF,LoffredoG,RussoG,BozziV,NotarangeloLD,GreseleP,HellerPG,Pujol-MoixN,KunishimaS,CattaneoM,BusselJ,DeCandiaE,CagioniC,RamenghiU,BarozziS,FabrisF,BalduiniCL.Plateletdiametersininheritedthrombocytopenias:analysisof376patientswithallknowndisorders.Blood.2014a;124:e4–e10.22.KunishimaS,MatsushitaT,KojimaT,SakoM,KimuraF,JoEK,InoueC,KamiyaT,SaitoH.Immunofluorescenceanalysisofneutrophilnonmusclemyosinheavychain-A(NMMHCA)inMYH9disorders:associationofsubcellularlocalizationwithMYH9mutations.LabInvest.2003;83:115–22.23.SavoiaA,DeRoccoD,PanzaE,BozziV,ScandellariR,LoffredoG,MumfordA,HellerPG,NorisP,DeGrootMR,GianiM,FreddiP,ScognamiglioF,RiondinoS,Pujol-MoixN,FabrisF,SeriM,BalduiniCL,PecciA.Heavychainmyosin9-relateddisease(MYH9-RD):neutrophilinclusionsofmyosin-9asapathognomonicsignofthedisorder.ThrombHaemost.2010;103:826–3224.KitamuraK,YoshidaK,ShiraishiY,ChibaK,TanakaH,FurukawaK,MiyanoS,OgawaS,KunishimaS.NormalneutrophilmyosinIIAlocalizationinanimmunofluorescenceanalysiscanruleoutMYH9disorders.JThrombHaemost.2013;11:2071–3.25.GreinacherA,PecciA,KunishimaS,AlthausK,NurdenP,BalduiniCL,BakchoulT.Diagnosisofinheritedplateletdisordersonabloodsmear:atooltofacilitateworldwidediagnosisofplateletdisorders.JThrombHaemost.2017;15:1511–21.26.LalwaniAK,GoldsteinJA,KelleyMJ,LuxfordW,CasteleinCM,MhatreAN.HumannonsyndromichereditarydeafnessDFNA17isduetoamutationinnonmusclemyosinMYH9.AmJHumGenet.2000;67:1121–8.27.SaposnikB,BinardS,FenneteauO,NurdenA,NurdenP,Hurtaud-RouxMF,SchlegelN.FrenchMYH9networka.Mutationspectrumandgenotype-phenotypecorrelationsinalargeFrenchcohortofMYH9-relateddisorders.MolGenetGenomicMed.2014;2:297–312.28.VerverE,PecciA,DeRoccoD,Ryh?nenS,BarozziS,KunstH,TopsakalV,SavoiaA.R705HmutationofMYH9isassociatedwithMYH9-relateddiseaseandnotonlywithnon-syndromicdeafnessDFNA17.ClinGenet.2015;88:85–9.29.VassalloP,WestburySK,MumfordAD.FLNAvariantsassociatedwithdisordersofplateletnumberorfunction.Platelets.2020;31:1097–100.30.FuttererJ,DalbyA,LoweGC,JohnsonB,SimpsonMA,MotwaniJ,WilliamsM,WatsonSP,MorganNV,etal.MutationinGNEisassociatedwithseverecongenitalthrombocytopenia.Blood.2018;132:1855–8.31.SivapalaratnamS,WestburySK,StephensJC,GreeneD,DownesK,KellyAM,LentaigneC,AstleWJ,HuizingaEG,NurdenP,PapadiaS,PeerlinckK,PenkettCJ,PerryDJ,RoughleyC,SimeoniI,StirrupsK,HartDP,TaitRC,MumfordAD,LaffanMA,FresonK,OuwehandWH,KunishimaS,TurroE,etal.RarevariantsinGP1BBareresponsibleforautosomaldominantmacrothrombocytopenia.Blood.2017;129:520–4.32.PecciA,GreseleP,KlersyC,SavoiaA,NorisP,FierroT,BozziV,MezzasomaAM,MelazziniF,BalduiniCL.EltrombopagforthetreatmentoftheinheritedthrombocytopeniaderivingfromMYH9mutations.Blood.2010;116:5832–7.33.ZaninettiC,GreseleP,BertomoroA,KlersyC,DeCandiaE,VeneriD,BarozziS,FierroT,AlberelliMA,MusellaV,NorisP,FabrisF,BalduiniCL,PecciA.Eltrombopagforthetreatmentofinheritedthrombocytopenias:aphaseIIclinicaltrial.Haematologica.2020;105:820–8.34.ZaninettiC,BarozziS,BozziV,GreseleP,BalduiniCL,PecciA.EltrombopaginpreparationforsurgeryinpatientswithsevereMYH9-relatedthrombocytopenia.AmJHematol.2019;94:E199–E201.35.OrsiniS,NorisP,BuryL,HellerPG,SantoroC,KadirRA,ButtaNC,FalcinelliE,CidAR,FabrisF,FouassierM,MiyazakiK,LozanoML,Zú?igaP,FlaujacC,PoddaGM,BermejoN,FavierR,HenskensY,DeMaistreE,DeCandiaE,MumfordAD,OzdemirGN,EkerI,NurdenP,BayartS,LambertMP,BusselJ,ZiegerB,TosettoA,MelazziniF,GlembotskyAC,PecciA,CattaneoM,SchlegelN,GreseleP,etal.Bleedingriskofsurgeryanditspreventioninpatientswithinheritedplateletdisorders.Haematologica.2017;102:1192–1203.36.BalduiniCL,NorisP,BellettiS,SpediniP,GambaG.Invitroandinvivoeffectsofdesmopressinonplateletfunction.Haematologica.1999;84:891–6.37.PecciA,VerverEJ,SchlegelN,CanziP,BoccioCM,PlatokoukiH,KrauseE,BenazzoM,TopsakalV,GreinacherA.CochlearimplantationissafeandeffectiveinpatientswithMYH9-relateddisease.OrphanetJRareDis.2014b;9:100.38.PecciA,GranataA,FioreCE,BalduiniCL.Renin-angiotensinsystemblockadeiseffectiveinreducingproteinuriaofindividualswithprogressivenephropathycausedbyMYH9mutations(Fechtner-Epsteinsyndrome).NephrolDialTransplant.2008;23:2690–2.39.SekineT,KonnoM,SasakiS,MoritaniS,MiuraT,WongWS,NishioH,NishiguchiT,OhuchiMY,TsuchiyaS,MatsuyamaT,KaneganeH,IdaK,MiuraK,HaritaY,HattoriM,HoritaS,IgarashiT,SaitoH,KunishimaS.PatientswithEpstein-FechtnersyndromesowingtoMYH9R702mutationsdevelopprogressiveproteinuricrenaldisease.KidneyInt.2010;78:207–14.2022年05月14日
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張姍姍主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 女性月經(jīng)過多，首先是先去婦科看看是不是子宮的問題，包括子宮肌瘤，呃，然后同時呢，肯定會查一個血常規(guī)，如果她的血項(xiàng)都正常的話，一般還是建議在婦科堅(jiān)持治療調(diào)理月經(jīng)，但是有一部分女性因月經(jīng)過多，會有繼發(fā)性的發(fā)生確體性貧血，這個時候就需要來血液科診治，還有很少的一部分呢，在月經(jīng)過多的是，嗯，以后到醫(yī)院檢查才發(fā)現(xiàn)還是血小板減少，這個血小板減少呢，經(jīng)產(chǎn)很多疫情性況，這個時候是建議該選擇的可脂肪。2022年05月06日352
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曾英堅(jiān)主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 血液病科 血小板減少癥對我們大多數(shù)人來說都是一種很陌生的疾病。正是由于對這一疾病缺乏了解，很多患者在被診斷后都會產(chǎn)生恐慌。為了讓大家對這種疾病有更多的了解，減少患者和家屬的恐慌心理，我們?yōu)榇蠹艺砹岁P(guān)于血小板減少癥的常見問題，并對其一一解答，希望能夠?qū)Υ蠹矣兴鶐椭?。什么是血小板減少癥？正常人血液中的血小板數(shù)量大約為100~300×109/L，當(dāng)由于各種原因引起血小板減少，數(shù)量低于100×109/L，就被定義為“血小板減少癥”。為什么會發(fā)生血小板減少癥？血小板減少癥發(fā)生的主要原因有三個：1血小板生成減少血小板生成減少的病因可分為遺傳性和獲得性。遺傳性病因主要包括Fanconi貧血，先天性伴畸形無巨核細(xì)胞血小板減少癥，May-Hegglin異常等遺傳?。猾@得性病因主要包括再生障礙性貧血、白血病、骨髓纖維化等血液系統(tǒng)疾病引起，還有化療藥物，輻射，及維生素b12、葉酸缺乏等原因。2血小板破壞過多血小板破壞增加可分為免疫因素引起和非免疫因素引起，免疫因素引起主要由于體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板抗體，致使血小板破壞過多及數(shù)量減少，由免疫因素引起的血小板減少疾病主要包括：免疫性血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、藥物誘導(dǎo)的免疫性血小板減少等。非免疫因素引起的血小板破壞增加的疾病主要包括：血栓性血小板減少性紫癜，妊娠，感染等。3血小板分布異常血小板的分布異常指血小板在脾內(nèi)阻滯，致使血液中血小板數(shù)量減少，主要見于各種原因?qū)е碌钠C(jī)能亢進(jìn)或脾腫大引起。血小板減少癥會導(dǎo)致什么后果？“血小板”是我們血液中非常重要的成分，主要功能是凝血和止血，修補(bǔ)破損的血管。因此，血小板減少帶來的影響主要是凝血功能的紊亂，即全身各種出血和出血后止血困難，主要癥狀如下：1.多發(fā)性瘀斑，最常見于小腿；或在受輕微外傷的部位出現(xiàn)小的散在性瘀斑；2.粘膜出血，如鼻出血，胃腸道出血（吐血，便血），泌尿生殖道出血（尿血）和陰道出血（月經(jīng)量多或淋漓不盡）等；3.手術(shù)后大量出血；4.胃腸道大量出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出血可危及生命。血小板減少癥怎么治療？血小板減少癥的治療原則主要有對因治療及對癥治療。對因治療主要是積極治療原發(fā)病，如：對于免疫性血小板減少，可以采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白以及脾切除治療；對于再生障礙性貧血可采用促進(jìn)造血、免疫抑制方案等治療。對癥治療主要有加強(qiáng)止血治療、升血小板治療、血小板輸注等。中醫(yī)辨證論治，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰、健脾利濕、疏肝和絡(luò)、涼血祛瘀等治法對提升血小板計(jì)數(shù)有較好效果。血小板減少癥能治愈嗎？血小板減少癥能否治愈，主要取決于引起血小板減少的原因。如果是急性免疫性血小板減少一般能較快獲得治愈，慢性者則有可能轉(zhuǎn)為難治；如果引起血小板減少的原因是服用了某些藥物，只要及時停止使用這些藥物就可以使血小板恢復(fù)正常；如果是因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)，切除脾臟后也有可能治愈；而如果是因?yàn)楣撬璧脑煅δ苷系K，治愈率偏低。所以，一旦出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時前往醫(yī)院，查明病因，早期診斷及治療。血小板減少癥患者日常生活中需要注意什么？嚴(yán)格遵守醫(yī)囑治療和用藥。密切觀察病情變化，定期復(fù)查。發(fā)病較急，出血嚴(yán)重者需絕對臥床。緩解期應(yīng)注意休息，避免過勞，避免外傷。慢性紫癜者，則可根據(jù)體力情況，適當(dāng)進(jìn)行鍛煉。飲食宜軟而細(xì)。如有消化道出血，應(yīng)給予半流質(zhì)或流質(zhì)飲食，宜涼不宜熱；忌用刺激性或容易生熱上火的食品和調(diào)味品，食后可能助火上炎，使病情加重，血虛陰虛者則使陰血更傷；脾虛可稍多進(jìn)肉、蛋、禽等滋補(bǔ)品，但亦要注意不要過于溫補(bǔ)；有血熱表現(xiàn)者可適當(dāng)多攝入蔬菜水果、綠豆湯、蓮子粥等。疾病活動期或血小板計(jì)數(shù)較低時，一般忌食發(fā)物如魚、蝦、蟹、腥味之食物。若本病為藥物過敏或有過敏史者，應(yīng)在用藥時注意避免使用致敏藥物。紫斑若有皮膚瘙癢者，可用爐甘石洗劑涂擦。注意皮膚清潔，避免過度抓撓，以防抓破感染。平素可常服中藥藥膳調(diào)理。調(diào)節(jié)情緒，避免情緒波動或精神刺激；避風(fēng)寒，注意保暖，謹(jǐn)防感冒。2022年04月09日1504
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2022年04月08日296
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 血小板減少的病人，或者呢，再生在的貧血呢，非常關(guān)注自己的血小板的值。臨床當(dāng)中呢，病人經(jīng)常問我的血小板到底長了多少才算漲？比如說你的血小板原來是一萬十漲到十五一萬五的時候，算不算漲呢？從我們醫(yī)學(xué)的角的呢，這個都不算漲啊，因?yàn)槟兀@個有要求的兩個條件，首先呢，要達(dá)到3萬以上，30乘以十的90方每升，第二個條件呢，要上升原來血小板的兩倍以上，這兩個條件同時要滿足，算血小板上升，這么算起來可能比較麻煩，所以最簡便的方法呢，當(dāng)你的血小板上升值超過2萬，就是20乘以十的九次方的時候，這才是真正的上升。2022年03月24日337
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