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鄧偉副主任醫(yī)師 甘肅省婦幼保健院 小兒血液腫瘤科 中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療指南改編工作組中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組中華兒科雜志編輯委員會通信作者：吳潤暉，國家兒童醫(yī)學中心首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心100045，Email：wurunhui@bch.com.cn?中國兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療改編指南（2021版）是由中華醫(yī)學會兒科學分會血液組、中華兒科雜志編輯委員會于2020年5月共同發(fā)起，在高質(zhì)量國際循證指南基礎上，采用ADAPTE方法對近十年兒童ITP指南進行全面檢索、評價、遴選和整合，增加了中國高質(zhì)量證據(jù)并遵循現(xiàn)有指南改編理論框架形成的改編指南。本指南涵蓋了有關兒童ITP診斷和治療方面的12個臨床問題，形成24條推薦意見，旨在指導和規(guī)范我國兒童ITP的臨床診療實踐。2022年08月04日
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曾英堅主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 血液病科 血小板減少癥，是指血液中血小板計數(shù)<100×10^9/L。血小板減少包括原發(fā)性的和繼發(fā)性的。原發(fā)性的免疫血小板減少癥，是一種復雜多機制共同參與的獲得性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主，部分患者可僅有血小板減少，沒有出血癥狀。繼發(fā)性血小板減少包括多種血液性疾病、風濕性免疫病、放化療損傷及藥物相關性血小板減少。根據(jù)血小板減少程度可出現(xiàn)不同臨床表現(xiàn)：輕者可有皮膚出血點、瘀斑，牙齦滲血、鼻衄，嘔血、黑便、血尿甚至月經(jīng)淋漓不盡等;重者可表現(xiàn)為臟器出血：如腦出血等。2021年11月29日江西省中醫(yī)院血液科門診慕名來了一位患者，她神情焦慮、面容憔悴，焦急的在血液科門診外不停的徘徊著等待曾英堅主任為她診治。在初步詢問后，了解到該女士月經(jīng)已經(jīng)持續(xù)20余天，至就診之時仍未結(jié)束。5年前該患者無意中發(fā)現(xiàn)血小板減少，于是四處求醫(yī)進行相關治療，期間服用過激素治療也嘗試過服用中藥進行調(diào)理，但是血小板始終無明顯提高，只能基本維持在低值，大概30X10^9/L左右。由于患病期間，未見明顯不適，患者也未再接受其他治療。然而，時間一轉(zhuǎn)眼來到了2021年，患者11月份行經(jīng)時發(fā)現(xiàn)月經(jīng)經(jīng)期延長，從11月8日開始行經(jīng)至10日，期間月經(jīng)暫停4日，后自14日至29日，月經(jīng)未止，淋漓不盡，量時多時少，顏色偏淡，未見明顯血塊。于11月28日他院行血常規(guī)檢查，結(jié)果顯示：PLT：26X10^9/L，HGB：70g/L。患者為此感到十分慌張，內(nèi)心忐忑不已，于是在四處打聽之下，輾轉(zhuǎn)得知江西省中醫(yī)院血液科曾英堅主任針對此類病癥，具有自己獨特的診療方案，為了進一步得到治療，便匆忙趕來就診。曾英堅主任了解到病人情況后，先是對病人進行一番安慰，穩(wěn)定病人情緒后，對患者進行了系統(tǒng)仔細的詢問，得知該患者平素月經(jīng)周期規(guī)律，月經(jīng)量一般，無痛經(jīng)，無頭暈乏力。其自覺平素稍怕冷，納可。寐可。二便平。舌淡紅，苔薄白，脈沉細。曾主任經(jīng)過四診合參后，認為該患者病屬祖國醫(yī)學的月經(jīng)經(jīng)期延長病，辨證后認為其證為氣不攝血?！皻鉃檠畮洝?，患者長期因血小板減少，服藥治療，傷及自身正氣，久而至脾氣虛損。脾虛日久，中氣虛弱，甚或下陷，沖任不固，血失統(tǒng)攝，可出現(xiàn)月經(jīng)延長或者月經(jīng)淋漓不盡。舌淡紅，苔薄白，脈沉細均為氣虛之象。故曾英堅主任予以益氣健脾，補腎養(yǎng)血之法?；颊叻幰粍┖蠹纯叹鸵娦Я?，持續(xù)半月之久的月經(jīng)居然被止住了!這個結(jié)果讓患者驚喜萬分，立刻給曾主任反應療效并且驚嘆曾英堅主任的高超醫(yī)術，激動不已的對曾主任表達了她的感激之情。曾英堅主任介紹說，中醫(yī)藥治療該病的優(yōu)勢在于扶正祛邪、調(diào)和陰陽。不僅僅對于月經(jīng)淋漓不盡甚至是針對相關的血液病治療，經(jīng)過辨證論治，中醫(yī)藥可以對疾病起到很好的治療效果?？破招≌n堂月經(jīng)延長月經(jīng)經(jīng)期延長，是指月經(jīng)周期基本正常，經(jīng)期超過7天以上，甚或淋漓半月方凈者，亦稱為“月水不斷”“經(jīng)水延長”。西醫(yī)上面的排卵障礙性異常子宮出血所引起的經(jīng)期延長，可參考本病。如果患者出現(xiàn)月經(jīng)經(jīng)期延長，經(jīng)血淋漓持續(xù)半月不盡者，有發(fā)展成崩漏的趨勢。因此，建議患者及時就診，治療得當，一般預后較好。日常生活中血小板減少預防措施：發(fā)生血小板減少，預防出血是非常重要的。如果護理不當，有可能會導致出血癥狀更加嚴重。日常生活方面：不要使用硬毛的牙刷刷牙，勤洗澡、勤換衣服，避免發(fā)生皮膚的感染，盡量的不要抓撓皮膚。避免熬夜，要多吃水果蔬菜，多補充維生素C。飲食方面平常忌辛辣刺激性食物，可以多吃一些清淡的、有營養(yǎng)的、有助于升高血小板的食物。比如可以吃一些花生、豬蹄等，也可以多吃新鮮的蔬菜和水果。工作鍛煉方面，勞逸結(jié)合，始終保持心情愉快。日?？梢赃m當進行體育鍛煉，增強體質(zhì)，但不要進行劇烈的活動，避免發(fā)生磕傷、碰傷。當然，如果出現(xiàn)血小板明顯減少的情況，還是要積極去醫(yī)院就診治療，以免影響正常的生活。2022年07月05日401
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP），既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種由多種機制共同參與的獲得自身免疫病。該病是由于機體對于自身的血小板抗原的免疫耐受，產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞和血小板生成不足，出現(xiàn)血小板減少。臨床表現(xiàn)主要是皮膚黏膜出血，部分可以僅有血小板減少，沒有出血癥狀。此外，ITP不同年齡段均可發(fā)病，60歲以上人群的發(fā)病率明顯增高，育齡期的女性發(fā)病率高于同期男性。一般兒童多為急性型，成人多為慢性型，兩種類型在發(fā)病年齡、發(fā)病機制、預后等方面各有不同。由于ITP的診斷目前仍是臨床排除性診斷，缺乏特異性的實驗室檢察指標，因此，ITP的鑒別診斷尤為重要。[ITP的診斷標準]1.至少兩次血小板計數(shù)低于正常（10010^9），血細胞形態(tài)無異常。2.體檢脾臟一般不增大。3.骨髓檢查巨核細胞正?；蛟龆?，有成熟障礙。4.排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導的血小板減少癥、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常（再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征）、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少以及先天性血小板減少等。[ITP的分型與分期]1.新診斷的ITP確診后的3個月以內(nèi)的患者。2.持續(xù)性ITP確診后3～12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。3.慢性ITP指血小板減少超過12個月的ITP患者。4.重癥ITP指血小板＜1010^9/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或者常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀，且需要用其他生血小板藥物治療或者增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。5.難治性ITP指滿足以下所有三個條件的患者：脾切除后無效或者復發(fā)；仍需要治療以降低出血危險；除外了其他引起的血小板減少癥的原因。至于ITP的治療方面，ITP無根治方法，且大都預后良好，更多的ITP死于感染，所以針對該病的治療應該用于伴有嚴重癥狀的ITP而不是所有的ITP患者。治療的目的是使患者血小板提高至正常水平，防止嚴重出血，降低死亡率，而不是讓血小板計數(shù)正常。臨床上也常采用中西醫(yī)結(jié)合的策略治療，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療有助于減輕西藥的不良反應、減少西藥的給藥劑量、縮短治療療程以及改善血液的狀態(tài)，減少出血事件的發(fā)生。[病例]患者，男，66歲，被診斷為ITP3月余，兼有2型糖尿病，前列腺增生。無特殊不適，自汗，納眠可，二便調(diào)。3月前因PLT1×10^9/L入外院治療，給予丙球蛋白治療后PLT升至74×10^9/L，現(xiàn)血常規(guī)提示PLT為68×10^9L。1.中藥:黃芪30、白術15、蒲黃炭30、貫眾炭30、棕櫚炭30、藕節(jié)炭30、茜草炭15、焦三仙15、高良姜6、甘草6、地錦草15、墨旱蓮15、紫珠草30、仙鶴草30、虎杖20、牡丹皮15、赤芍15、生地20、水牛角30。2.中藥膏方:水牛角粉500、紫珠草粉450、地錦草450、仙鶴草450、腫節(jié)風450、大棗100、枸杞150、茵陳100、黃芩100、黃芪200、蟲草60(兌入)、肉蔻60、阿膠300、木糖醇100患者老年男性，血小板減少3月余，行相關檢查并排除其他疾病，后確診為原發(fā)性血小板減少癥。要求注意活動性出血等。給予中藥處方，蒲黃炭、貫眾炭、茜草炭、地錦草、墨旱蓮、紫珠草涼血止血，棕櫚炭、藕節(jié)炭、仙鶴草收斂止血，虎杖、水牛角清熱解毒，牡丹皮、赤芍、生地清熱涼血，焦三仙、白術、黃芪益胃健脾，高良姜用以溫中。膏方中腫節(jié)風祛風活血，茵陳、黃芩清熱解毒祛濕，黃芪、大棗、肉蔻以健脾，蟲草、枸杞補腎益精，阿膠養(yǎng)血止血。中藥跟膏方整體調(diào)理，以期達到改善生活質(zhì)量、改善血象，控制疾病進展的目的。2022年07月01日2502
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代喜平主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 血液科 患者，男性，46歲。初診日期：2021年10月11日。主訴：化療后血細胞減少（主要血小板減少）5月。現(xiàn)病史：患者2020年11月在廣州市金沙州醫(yī)院確診肺癌（T2N2M1，,ⅣB期），12月于中山大學孫逸仙醫(yī)院行手術姑息切除，術后行紫杉醇+卡鉑方案化療5程，末次化療后出現(xiàn)WBC<3.5×109/L，HB<100g/L,PLT<10×109/L,皮膚散在紫癜。骨髓細胞形態(tài)學：巨核細胞減少，骨髓活檢病理：符合化療后骨髓抑制。經(jīng)過大量反復輸注血小板，應用重組人粒細胞刺激因子、重組人血小板生成素、艾曲波帕和阿伐曲波怕治療3月后血小板無升高，后轉(zhuǎn)往中山市中醫(yī)院診治，骨髓涂片：骨髓增生減低，全片未見巨核細胞，在上述刺激骨髓造血治療基礎上，加用中藥治療效果仍不理想，在反復輸注血小板情況下PLT<10×109/L?；颊咔捌谥委熝“鍦p少已花費巨大，來診。刻下癥見：面色萎黃，皮膚散在紫癜，腰酸乏力，盜汗，舌淡苔白，脈弦細。WBC3.9×109/L，HB89g/L,PLT6×109/L。既往史：無特殊。診斷：中醫(yī)診斷：虛勞（精血陰虛證）西醫(yī)診斷：1.化療后骨髓抑制2.肺部腫瘤綜合治療后治法：填精養(yǎng)陰，益氣補血處方：1.湯藥：仙鶴草90g??女貞子30g??旱蓮草40g??枸杞子15g??炙黃芪40g?熟地40g????當歸15g????炒白術30g??黨參30g????白芍15g???茜草40g????地榆40g????黃精30g???紫河車20g???生地黃15g?炒麥芽30g共7付，隔日1付，翻煎。2.中成藥：再造生血膠囊?1.6g?日3次?口服；地榆升白片???4片?日3次?口服3.西藥：十一酸睪酮軟膠囊?40mg?日3次?口服。?二診，日期：2021年10月25日現(xiàn)病史：癥狀舌脈較初診無明顯變化，WBC3.9×109/L，HB89g/L,?PLT6×109/L。處理：中藥湯劑加菟絲子30g，平補陰陽。中成藥加用：歸脾丸8丸日3次?口服?三診，日期：2021年11月8日現(xiàn)病史：癥狀舌脈較初診無明顯變化，WBC4.0×109/L，HB96g/L,?PLT12×109/L。處理：考慮患者久病傷及肝腎精氣陰陽，中藥湯藥加巴戟天30g，溫陽補腎，醋龜板30g（先煎），滋陰補腎養(yǎng)血，陰陽互求，枸杞子改為30g，增補益肝腎，養(yǎng)陰益精之效。具體如下：仙鶴草90g??女貞子30g??旱蓮草40g??枸杞子30g???炙黃芪40g?熟地40g???當歸15g?????炒白術30g??黨參30g?????白芍15g???茜草40g???地榆40g????黃精30g?????紫河車20g?生地黃15g?菟絲子30g?巴戟天30???醋龜板30g（先煎）?炒麥芽30g共7付，隔日1付，翻煎。中成藥及西藥同前?四診，日期2021年11月22日現(xiàn)病史：紫癜較前明顯減少，乏力，口干，盜汗，其余癥狀舌脈較初診無明顯變化，WBC3.30×109/L，HB94g/L,PLT14×109/L。處理：中藥湯藥改旱蓮草50g，黃精40g，生地黃20g，醋龜板40g（先煎）以增強填精養(yǎng)陰退虛熱之力。仙鶴草90g???女貞子30g??旱蓮草50g??枸杞子30g?炙黃芪40g?熟地40g????當歸15g????炒白術30g???黨參30g???白芍15g???茜草40g????地榆40g????黃精40g????紫河車20g??生地黃20g?菟絲子30g??巴戟天30???醋龜板40g（先煎）??炒麥芽30g共7付，隔日1付，翻煎。中成藥及西藥同前?五診，日期：2021年12月13日現(xiàn)病史：紫癜基本消退，口干，盜汗減少，其余癥狀舌脈較初診無明顯變化，WBC3.41×109/L，HB96g/L,PLT22×109/L。處理：效不更方，中藥湯劑共7付，隔日1付，翻煎。中成藥及西藥同前。?六診，日期：2021年12月27日現(xiàn)病史：癥狀舌脈較初診無明顯變化，WBC3.18×109/L，HB110g/L,PLT26×109/L。處理：白細胞升高不明顯，白細胞屬于中醫(yī)“氣”范疇，中藥湯藥增炙黃芪50g，黨參40g以增強益氣補虛之力，共7付。?七診，日期：2022年1月3日現(xiàn)病史：倦怠乏力，右側(cè)肋骨疼痛，，舌淡苔白，脈弦細。2021.12.29WBC3.43×109/L，HB102g/L,PLT33×109/L。PET-CT:肺癌疾病進展。處理：未開藥，僅咨詢病情。按：化療后血小板減少是化療藥物最常見的血液學副作用之一。臨床表現(xiàn)有精神萎靡、倦怠乏力、頭暈，或出現(xiàn)皮膚黏膜紫癜、各部位出血等。根據(jù)這些臨床癥狀，可將化療后血小板減少歸屬于中醫(yī)“虛勞”、“紫癜”、“血證”等范疇。其病因病機為：藥毒（化療藥物）入于體內(nèi)，損傷肝脾腎三臟之精、氣、血、陰、陽、津液。精氣損傷，無以生化氣、血、陰、陽、津液，導致虛損勞傷；腎虛精不化血，肝虛失于藏血，脾虛氣不攝血，陰虛陽熱，血溢脈外，導致紫癜、血證；機體久虛不復，臟腑精氣虧弱，氣血陰陽失調(diào)，常致血瘀為患，變化多端。其病位主要在五臟和骨髓，病性以精、氣、血、陰、陽、津液虧虛為本，可兼夾瘀血實證。病情輕者，藥毒直接損傷氣血，導致氣血虧虛；病情重者，藥毒傷及五臟精氣、陰陽，導致五臟精氣虛衰、陰陽虧虛和失調(diào)。本例患者化療前血細胞正常，經(jīng)過5療程紫杉醇+卡鉑方案治療后血細胞減少，以血小板減少癥最為顯著，結(jié)合病史、用藥、骨髓涂片檢查，排除其他相關疾病，診斷為化療后骨髓抑制。根據(jù)患者患病日久，久治無效，來診時面色萎黃，皮膚散在紫癜，腰酸乏力，盜汗，舌淡苔白，脈弦細，結(jié)合骨髓之形態(tài)學，辨病辯證屬于虛勞-精血陰虛證，治療應以填精養(yǎng)陰，益氣補血為原則。一般而言，絕大多數(shù)化療后骨髓抑制血小板減少多能在短期內(nèi)自行恢復，或用藥后恢復，極少數(shù)也能經(jīng)過促血小板治療在數(shù)月后恢復。極個別患者即使經(jīng)過數(shù)月促血小板治療亦難以恢復或好轉(zhuǎn)，本例患者即屬于這種情況?；颊咴诮?jīng)過5月促血小板、其他中醫(yī)治療后血小板依然低于10×109/L。患者前期治療血小板減少已花費巨大而來診。在采用填精養(yǎng)陰，益氣補血湯藥辯證加減，并聯(lián)合再造生血膠囊、歸脾丸、地榆升白片等治療近三月后，患者血小板由6×109/L轉(zhuǎn)變?yōu)椋?3×109/L。在臨床中，已經(jīng)遇到多個化療后血小板極重度低下，經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學各種促血小板治療3月以上而無效的病例?；颊咭驑O重度血小板減少而長期住院，因長期大量應用各種促血小板生成藥物藥物輸注血小板治療而耗費巨大。我們也觀察過這類患者應用中藥治療的療效（自己定義的有效：未輸注血小板情況下，血小板>30×109/L且持續(xù)4周以上），服藥用中藥2月內(nèi)沒有出現(xiàn)過有效的病例，且基本沒有患者能夠按我們要求堅持治療至少3月以上者。本例患者在初診時，我們即告知最好要用藥3月以上，患者依從性可，療效也顯而易見。遺憾之處：一、患者血小板數(shù)量未達到（50-100）×109/L以上水平，需要繼續(xù)服用中藥治療，以滿足化療的需要，控制本病肺癌；二、患者在血小板極其低下的情況下，無法進行化療等相關治療，這也是導致疾病進展的可能原因。2022年07月01日895
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 呃，免疫性小板減少癥能不能治好，這個問題呢，其實是分以下幾個部分啊，因為它是屬于一個兩性病，肯定是能治好的啊，但是呢，每個人得的這個病程的時間不一樣，你的疾病的分型不一樣，你的病因不一樣，所以他的治療效果是不一樣的，比如說你是一年以內(nèi)的病人呢，他的治療效果肯定是更好更快啊，你的小板的值比較高，比如說來的時候3萬以上，它的療效也來的更快，呃，如果你這個病的比較重，我們就要重癥ATP是1萬以下，出血也比較重啊，那樣呢，它的這個起效時間也比較慢，如果你的病程超過兩到三年以上呢，它整個這個調(diào)理起來，整個這個治療過程也需要一定的時間。2022年05月15日514
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王文生主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重鏈9）相關疾病(MYH9-RD)是一組常染色體顯性遺傳性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板減少及Dohle體樣中性粒細胞包涵體為特征[1]。隨著時間推移，大多數(shù)患者會出現(xiàn)非先天性的血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性聽力受損、早老性白內(nèi)障和腎病，往往進展為終末期腎病和慢性肝損傷[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突變引起的，MYH9基因位于染色體22q12.3-13.1上，由41個編碼外顯子組成，這些外顯子編碼非肌性肌球蛋白重鏈IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，這是一種參與胞質(zhì)分裂、吞噬作用、細胞遷移和細胞形狀維持的細胞骨架收縮蛋白[2,7–9]。MYH9基因突變可影響造血系統(tǒng)以外的其他器官系統(tǒng)，尤其是內(nèi)耳、晶狀體和腎臟的足細胞。在2000年發(fā)現(xiàn)致病基因MYH9[6]之前，根據(jù)不同臨床表現(xiàn)組合，MYH9-RD患者被診斷為May-Hegglin異常、Sebastian綜合征、Epstein綜合征或Fechtner綜合征[6,10,11]。這四種綜合征不是不同的疾病實體，自2003年始被認為是一種單一疾病統(tǒng)稱為MYH9-RD[1]。MYH9-RD一詞涵蓋了所有具有MYH9基因致病性變異的個體，這些個體呈現(xiàn)出典型的先天性血液學特征即巨血小板減少癥和中性粒細胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle體樣包涵體），并可能在生命過程中出現(xiàn)該病的一種或多種血液外表現(xiàn)。MYH9-RD被認為是一種罕見病，但又是遺傳性血小板減少癥中最常見的一種類型，MYH9-RD已在世界范圍內(nèi)得到診斷，沒有證據(jù)表明不同人群的患病率存在差異。既往認為該病發(fā)病率約為1/100000，意大利MYH9-RD登記處的一項研究顯示患病率至少為3.75:1,000,000。由于輕癥患者通常偶然被發(fā)現(xiàn)，而重癥患者常被誤診為其他疾病，因此預計實際患病率會更高（1/20000~25000），其中新發(fā)突變約占30%［12 13］。Rabbolini等［14］報道NGS確診的17例MYH9 RD患者有16例誤診，其中6例被誤診為ITP。北京兒童醫(yī)院報道的一組病例中新發(fā)突變多見（5/7），缺乏陽性家族史，骨髓細胞形態(tài)學與ITP相似，該組患兒年齡偏小，因此非血液系統(tǒng)并發(fā)癥檢出率低，早期僅表現(xiàn)為血小板減少，與ITP難鑒別。7例患兒均存在誤診誤治，1例患兒甚至因免疫治療無效行脾栓塞術。該病由于血小板體積巨大，MPV超出檢測上限，血細胞分析儀難以識別，誤認為其他細胞致使機測血小板計數(shù)減少及MPV測不出，但通過人工顯微鏡下目測發(fā)現(xiàn)血小板實際值減少并不明顯，出血表現(xiàn)多輕微，故在臨床工作中亟需提高對該病的識別，避免不當甚至錯誤的治療。[15]【臨床表現(xiàn)】MYH9-RD的臨床特征包括出生時即出現(xiàn)的血液學特征，即巨大血小板（超過40%的血小板直徑＞3.9μm）、血小板減少癥（血小板計數(shù)＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒細胞胞漿中聚集而形成的包涵體。大多數(shù)患者在其一生中會出現(xiàn)一種或多種血液系統(tǒng)外表現(xiàn)，包括感覺神經(jīng)性聽力受損、腎臟疾?。ㄗ畛醣憩F(xiàn)為腎小球腎病）、早老性白內(nèi)障及肝酶升高。[16.17]1.血液系統(tǒng)表現(xiàn)：所有MYH9-RD患者從出生起就存在巨大血小板?！把“鍦p少”可以從輕微到嚴重。血小板計數(shù)通常保持穩(wěn)定。少數(shù)患者血小板計數(shù)處于正常范圍下限，巨大血小板和中性粒細胞MYH9蛋白包涵體是這些患者的唯一表現(xiàn)。自發(fā)性出血傾向是否存在和嚴重程度與血小板減少的程度相關。大多數(shù)患者無自發(fā)性出血或只是容易“瘀青”，只有在外傷、手術及有創(chuàng)操作后才有明顯出血風險。大約30%的MYH9-RD患者有自發(fā)性皮膚黏膜出血，主要是月經(jīng)過多、鼻出血和牙齦出血。危及生命的出血很少見。2.血液系統(tǒng)外表現(xiàn)：一項研究顯示約有50%的患者存在感音神經(jīng)性聽力受損，平均發(fā)病年齡為31歲。并且隨著時間的推移，預計大多數(shù)患者都會發(fā)生感音神經(jīng)性聽力受損[16]。從10歲到60歲，聽力受損的發(fā)病率是均勻分布的。在出現(xiàn)聽力受損的患者中，36%在20歲之前出現(xiàn)，33%在20至40歲之間出現(xiàn)，31%在40歲后出現(xiàn)。聽力受損通常是雙側(cè)的。診斷后，盡管少數(shù)患者聽力受損程度保持穩(wěn)定，但多數(shù)患者聽力受損程度通常會隨著時間推移而進展。早發(fā)性聽力受損通常進展得更快，并可導致重度耳聾[19]。聽力受損影響日常生活的比例高達90%[16]。腎小球腎病可表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板減少而非腎小球病變引起，因此，蛋白尿是腎小球受累的更可靠證據(jù)。腎小球腎病的平均發(fā)病年齡為27歲，72%的患者在35歲之前被診斷。大多數(shù)患者的腎損傷將進展為終末期腎病(ESRD)，進展為ESRD的總體年發(fā)生率為6.79%。中位隨訪36個月后，64%發(fā)展為慢性腎病，43%發(fā)展為ESRD[16]。在某些情況下，腎損傷也可能發(fā)生較晚或進展較慢。白內(nèi)障的平均發(fā)病年齡為37歲，但也有先天性白內(nèi)障的報道。大多數(shù)患者的白內(nèi)障是雙側(cè)的且隨著時間的推移而進展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）通常隨時間保持穩(wěn)定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何進展為肝衰竭的報告[18,20]。3.基因型與臨床表型的關系：與存在MYH9尾部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者相比，具有MYH9頭部結(jié)構(gòu)域致病變異的患者常存在更嚴重的血小板減少癥。發(fā)生腎損傷、聽力受損以及白內(nèi)障的風險取決于特定的MYH9致病性變異[16]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與“肝酶升高”顯著相關的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸殘基702密碼子中的致病變異（位于頭部結(jié)構(gòu)域的短功能SH1螺旋中）與最嚴重的表型相關。具有Arg702替換的患者會出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥（血小板計數(shù)通常＜50×109/L），并且預計所有患者都會在40歲之前發(fā)生腎病和嚴重的聽力受損。此外，這些患者的腎病通常會迅速進展為ESRD。（2）隨著時間推移，p.Asp1424His替換的患者發(fā)生血液外表現(xiàn)呈中高風險。預計所有這類患者均會在60歲之前出現(xiàn)聽力受損，大多數(shù)患者在60歲之前發(fā)生腎病，白內(nèi)障風險高于其他基因型患者。（3）編碼SH3樣基序與頭部結(jié)構(gòu)域上部50-kd子結(jié)構(gòu)域之間連接殘基的致病變異或?qū)е戮彼釟埢?165替換的變異與聽力受損的高風險相關（預計所有患者均會在60歲之前發(fā)生聽力受損），但腎病和白內(nèi)障的風險較低。（4）p.Asp1424Asn與p.Glu1841Lys替換，以及導致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改變的無義或移碼致病突變，與隨著時間推移發(fā)生臨床表現(xiàn)的低風險相關。因此，巨血小板減少癥通常是這類患者終生唯一與臨床相關的疾病特征[16]。4.外顯率：對于以下先天性特征，外顯率是完全的。這些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多癥，（2）中性粒細胞中MYH9蛋白聚集體（包涵體），（3）除極少數(shù)患者血小板計數(shù)剛好高于臨界值(150×109/L)以外，絕大多數(shù)患者存在血小板減少癥。但感覺神經(jīng)性耳聾、腎小球腎病、早老性白內(nèi)障和肝酶升高的發(fā)病和嚴重程度不同。5.術語演變：過去，MYH9-RD曾被稱為Epstein綜合征、Fechtner綜合征、May-Hegglin異常、Sebastian綜合征（Sebastian血小板綜合征）和常染色體顯性耳聾17（DFNA17）。前四種表型均以血小板減少癥伴巨血小板為特征，根據(jù)血涂片中性粒細胞中D?hle樣小體的存在以及MYH9-RD其他表現(xiàn)的不同組合進行分類（見表2）。DFNA17最初被認為源自單一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性變異導致的感覺神經(jīng)性聽力受損[26]。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，“p.Arg705His替代”雜合子患者也可出現(xiàn)MYH9-RD的其他典型表現(xiàn)[27,28]。【實驗室檢查】1.血小板異常血小板減少：血小板計數(shù)＜150×109/L大血小板增多：出生時即出現(xiàn)大血小板增多是MYH9-RD的標志，是重要的提示信息。據(jù)報道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直徑為4.5μm（95%置信區(qū)間，4.2-4.8μm），而55名健康對照者的平均血小板直徑為2.6μm（95%置信區(qū)間，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片檢查中，總能出現(xiàn)巨大血小板（即比紅細胞大的血小板）。此外，平均血小板直徑＞3.7μm和/或＞40%的血小板直徑大于3.9μm（相當于紅細胞直徑的一半）在MYH9-RD與其他血小板減少癥的鑒別方面具有很好的敏感性與特異性[21]。需要注意的是“血細胞分析儀”無法識別MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板計數(shù)和大小。MYH9致病性變異通常與血小板功能缺陷無關，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒細胞異常Dohle樣小體：MYH9-RD患者的外周血涂片經(jīng)常規(guī)染色后在顯微鏡下可觀察到中性粒細胞胞漿中“模糊的”、略嗜堿性的包涵體（類似于感染患者的Dohle小體，系異常MYH9蛋白的聚集體，而正常MYH9蛋白在中性粒細胞胞漿中是均勻分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中發(fā)現(xiàn)Dohle樣小體，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫熒光染色的外周血涂片中可以觀察到中性粒細胞胞漿中存在MYH9蛋白的典型聚集體（即Dohle樣小體）。這種包涵體在患者出生時及整個生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中檢測到。因此，中性粒細胞胞漿的“免疫熒光染色”已被確定為MYH9-RD的診斷試驗，其特異性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，偶見血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。4.基因檢測（1）單基因檢測：首先進行MYH9的序列分析以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入、錯義、無義以及剪接點突變。需要注意的是，由于測序方法的局限性，可能無法檢測到單外顯子、多外顯子以及全基因缺失或重復。因此，如果沒有檢測到變異，下一步應進行“靶向的”基因缺失及重復分析，以檢測外顯子和全基因缺失或重復。（2）包含MYH9以及其他與鑒別診斷相關的多基因組合檢測：最有可能以最合理的成本識別疾病的遺傳病因，同時能限定性識別意義不確定的變異以及無法解釋的臨床表型所涉及的基因致病變異。（3）基因組檢測不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及的基因。最常應用全外顯子組測序，有時也可以應用全基因組測序?！驹\斷】對具有“提示性”臨床表現(xiàn)及實驗室特征的患者進行分子遺傳學檢測鑒定出MYH9基因存在雜合性致病變異即可診斷。值得注意的是，如果發(fā)現(xiàn)意義未明的雜合性MYH9基因變異并不能確定或排除診斷。在這種情況下，通過對血涂片進行免疫熒光染色尋找中性粒細胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集體（包涵體）是評估變異致病性的有用工具[25]。分子遺傳學檢測方法包括基因靶向檢測（單基因檢測和多基因組檢測）和全基因組檢測（外顯子組測序和基因組測序）的組合，具體如何選擇取決于臨床表型?；虬邢驒z測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有“提示性特征”的患者可以應用基因靶向檢測進行診斷，反之可應用基因組檢測進行診斷?！捐b別診斷】MYH9-RD的鑒別診斷包括獲得性和其他遺傳性血小板減少癥以及膠原蛋白IV相關腎病。1.獲得性血小板減少癥主要應與特發(fā)性（自身免疫性）血小板減少性紫癜（ITP）鑒別。作為最常見的獲得性血小板減少癥，ITP與MYH9-RD的鑒別具有挑戰(zhàn)性，MYH9-RD經(jīng)常被誤診為ITP。誤診常會導致錯誤的治療（如應用免疫抑制劑和脾切除術），不僅對MYH9-RD無效，且可能有害。來自意大利MYH9-RD登記處的資料顯示，大約60%的MYH9-RD病例曾被診斷為ITP，30%接受了不適當?shù)闹委煟ㄆ⑶谐g[17]。如果家族史缺乏或不明確，可以通過顯微鏡下檢測外周血涂片來鑒別[21]：MYH9-RD患者的血小板明顯大于ITP患者，以平均血小板直徑＞3.7μm區(qū)分MYH9-RD和ITP，敏感性為86%，特異性為87%。另外，“超過40%的血小板＞3.9μm（大約是紅細胞直徑的一半）”用以區(qū)分MYH9-RD與ITP，其敏感性和特異性分別是85%與87%。通過免疫熒光染色檢測中性粒細胞中的MYH9蛋白也可用于鑒別。分子遺傳學檢測可確定MYH9-RD的診斷。2.其他遺傳性血小板減少癥3.遺傳性腎炎Alport綜合征的腎臟受累范圍從孤立的非進行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性腎病和終末期腎病為特征的進行性腎病?；颊咄ǔ４嬖诟幸羯窠?jīng)性聽力受損和特征性眼部異常。極少數(shù)患者伴有主動脈疾病或彌漫性平滑肌瘤病。Alport綜合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性變異導致的，遺傳方式為X連鎖、常染色體顯性或常染色體隱性遺傳。當腎病與“巨血小板減少癥”同時存在時，強烈提示MYH9-RD?！局委煛拷ㄗh由相關學科專家進行多學科管理，包括具有止血專業(yè)知識的血液科醫(yī)生以及腎臟科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生和眼科醫(yī)生等。1.血小板減少和/或出血傾向（1）局部止血措施是大多數(shù)皮膚黏膜出血的一線治療，通常足以控制輕度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或內(nèi)窺鏡燒灼出血部位以治療鼻出血；通過縫合外傷或手術傷口止血；用浸有氨甲環(huán)酸的紗布加壓貼敷，以治療淺表創(chuàng)面出血；應用氨甲環(huán)酸的漱口水治療牙齦出血等。（2）血小板輸注：可暫時提高血小板計數(shù)，并可有效止血。然而，血小板輸注也存在輸血反應、感染性疾病傳播以及同種異體免疫導致血小板輸注無效等缺點。因此，血小板輸注應僅限于治療無法以其他方式控制的活動性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板輸注也可作為預防措施，為手術和分娩等“止血挑戰(zhàn)”做準備。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一種口服血小板生成素（TPO）受體激動劑，而血小板生成素是一種刺激血小板生成的天然激素。兩項前瞻性II期臨床試驗表明，應用艾曲泊帕3~6周可使大多數(shù)MYH9-RD患者的血小板計數(shù)有效提高從而減少或消除出血傾向。第一項研究顯示11/12名患者對該藥有反應[32]。最近的一項研究顯示所有9名患者都對艾曲泊帕有反應[33]。兩項研究均顯示患者對治療的耐受性良好。最近一項來自單中心的回顧性病例系列報道了MYH9-RD伴嚴重血小板減少癥的高出血風險患者的11次連續(xù)手術，應用艾曲泊帕進行術前準備。在其中的10次手術中，無出血增多或其他并發(fā)癥發(fā)生，亦未輸注血小板[34]。因此認為在MYH9-RD患者中短期應用艾曲泊帕，以暫時增加血小板計數(shù)，為擇期手術或其他侵入性手術做準備是可行的。（4）抗纖溶藥物：如氨甲環(huán)酸或ε-氨基己酸，可以用于治療輕至中度皮膚黏膜出血[3]。抗纖溶藥物也被經(jīng)驗性地用于手術或其他“止血挑戰(zhàn)”前，尤其是低出血風險手術[35]。（5）去氨加壓素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血時間縮短[36]。也有報道在應用DDAVP進行預防后成功進行了手術[37]。然而，目前仍然缺乏針對MYH9-RD的相關臨床研究。（6）口服避孕藥：通?？捎行ьA防及控制月經(jīng)過多。但需要關注應用含雌激素的口服避孕藥相關的血栓風險。（7）定期的牙齒護理和良好的口腔衛(wèi)生對于預防牙齦出血至關重要。2.感音神經(jīng)性聽力受損（1）助聽器可用于臨床上有明顯聽力受損的患者。（2）人工耳蝸植入：對10名患者的回顧性分析以及一些病例報告顯示，對于大多數(shù)重度耳聾的MYH9-RD患者，人工耳蝸植入可有效恢復聽力功能[37,17]。3.腎病（1）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。一些回顧性觀察顯示，在MYH9-RD患者腎病早期給予ACEI和/或ARB可能會減少尿蛋白[38,39]，進而延緩腎損害的進展。（2）腎臟替代療法（透析和腎移植）：是進展為終末期腎病的MYH9-RD患者的唯一治療方法。4.白內(nèi)障有指征時可進行白內(nèi)障手術?！镜湫筒±炕純海?，5歲，主因“血小板減少1月”人院。患兒1月前因“發(fā)熱半天”行血常規(guī)檢查偶然發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)減少，為49×109／L，白細胞和血紅蛋白正常。在外院診斷“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，給予丙種球蛋白2g／kg×2天、潑尼松lmg／kg×2周治療，無效。平時無出血傾向。入院查體：全身皮膚黏膜無出血點、瘀斑，心肺腹和神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常發(fā)現(xiàn)?；純焊?，39歲，20年前曾因“上消化道大出血并發(fā)出血性休克”而急診住當?shù)蒯t(yī)院，既往無消化道潰瘍和肝病史，住院檢查首次發(fā)現(xiàn)血小板減少，同時發(fā)現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜色素變性，曾做骨髓穿刺檢查報告血小板體積大(具體不祥)，藥物治療無效(用藥不詳)。后曾經(jīng)至天津某醫(yī)院就診，診斷為“巨大血小板綜合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但無皮膚出血點、瘀斑、鼻衄和齒齦出血等。2年前外傷后，雙眼視網(wǎng)膜色素變性。聽力正常?；純焊赣?個姐姐和1個弟弟，曾經(jīng)查血小板計數(shù)均正常?；純鹤婺附≡冢?jīng)查血小板計數(shù)正常。患兒祖父30余年前死于外傷后的顱內(nèi)出血，血小板計數(shù)不詳。患兒的家系圖見圖l。否認腎功能衰竭、耳聾和白內(nèi)障家族史。患兒母親家系中無同類疾病?；純簷C測外周血白細胞計數(shù)為9．06×109／L，血紅蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板體積無法測出。人工血小板計數(shù)50×109／L。外周血涂片：(1)白細胞分類未見異常。(2)中性粒細胞胞漿中可見藍色包涵體，包涵體特征為：藍色，形狀呈梭形、小棒形、橢圓形或不規(guī)則形，每個細胞內(nèi)可有l(wèi)～3個，分布在胞漿邊緣或胞漿內(nèi)(圖3)。(3)血小板散在易見，大小不等，部分血小板個體偏大，直徑約6μm(正常血小板直徑2—4μm)，大血小板占31％(圖3)。骨髓細胞形態(tài)學檢查：增生明顯活躍，粒系共占56％，部分中性晚幼粒細胞及以下各階段均可見藍色包涵體，紅系和淋巴系未見異常，巨核細胞數(shù)量增多，可見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，部分成熟巨核細胞產(chǎn)生巨大畸形血小板。尿常規(guī)，凝血功能和肝、腎功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(參考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(參考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(參考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(參考值95．5％一98．3％)。胸部和雙側(cè)尺橈骨正位X線攝片未見異常。電測聽正常。左、右眼視力均為1．0，眼底檢查未見異常。透射電鏡檢查：見多量紅細胞、體積較大的血小板、少量淋巴細胞及中性粒細胞。中性粒細胞內(nèi)有較多顆粒，在細胞漿周邊及細胞核周圍見界限清楚的、無單位膜包繞的小體，其內(nèi)為排列不規(guī)則的微絲及散在的核糖體，未見其他細胞器(圖4)。掃描電鏡檢查：見多量紅細胞、體積較大的血小板及少量淋巴細胞(圖5)?；純焊傅耐庵苎科瑱z查：白細胞分類未見異常，大部分中性粒細胞胞漿中可見藍色包涵體，血小板大小不等，大部分血小板個體偏大，直徑約5—6μm。左、右眼視力均為0.1，晶體密度大，雙眼底視網(wǎng)膜可見骨細胞沉積，考慮雙視網(wǎng)膜色素變性。尿常規(guī)：尿蛋白微量，隱血微量，鏡檢未見異常。肝、腎功能檢查未見異常。粗測聽力未見異常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％?；純杭捌涓改傅幕蚍治鼋Y(jié)果：擴增患者MHY9cDNA，其中一個片段DNA經(jīng)測序顯示存在雜合的C＞T的堿基轉(zhuǎn)換，該堿基轉(zhuǎn)換位于基因組DNA第40外顯子序列內(nèi)(圖6A)。進而擴增患者MHY9基因的第40外顯子，經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)第40外顯子第5797位堿基c轉(zhuǎn)換為T(g．5797c＞T，圖6B)，且呈雜合狀態(tài)，與cDNA測序結(jié)果一致，該堿基轉(zhuǎn)換使第1933位密碼子由CGA轉(zhuǎn)為TGA，編碼的氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。經(jīng)DNA測序發(fā)現(xiàn)，患者父親第40外顯子發(fā)生了同樣改變，也呈雜合狀態(tài)(圖6C)，而其母親第40外顯子序列正常(圖6D)?；純涸\斷：MHY9相關疾病?！緟⒖嘉墨I】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.Nonmusclemyosi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劉風主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 免疫性血小板減少癥多發(fā)于兒童與育齡女性，發(fā)生原因目前不明確，常認為與自身免疫調(diào)節(jié)異常有關。劉風主任中藥治療ITP特色血小板＞30×10^9/L可以純中藥治療【一般資料】政XX性別：女年齡：16歲【診斷】免疫性血小板減少癥（ITP）【病史】患者于2021年08月發(fā)現(xiàn)血小板減少，血小板最低是11×10^9/L。激素和TPO治療有效【治療經(jīng)過】2021.11.26初診血常規(guī)血紅蛋白HB：145g/L白細胞WBC：9.29×10^9/L血小板PLT：39×10^9/L中藥治療2021.12.24復診血常規(guī)血小板PLT：25×10^9/L中藥治療配合激素2022.1.15復診血常規(guī)血小板PLT：100×10^9/L中藥治療激素已停2022.2.19復診血常規(guī)血小板PLT：267×10^9/L中藥治療2022.3.26復診血常規(guī)血小板PLT：284×10^9/L中藥治療2022.5.7復診血小板PLT：336×10^9/L中藥治療結(jié)語：該患者中藥配合激素治療2個月后減停激素，在治療兩個月后血小板就開始回升，治療期間一直按時服用中藥，沒有出現(xiàn)復發(fā)的情況。希望各位患者都可以早日康復.2022年05月08日1101
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