對(duì)特發(fā)性身材矮小兒童診斷和 治療的共識(shí)聲明生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)、Lawson Wilkins兒科 內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)專題研討 會(huì)紀(jì)要 【定 義】ISS是指?jìng)€(gè)體身高低于年齡、性別與其相同的正常群體平均值2 SD以上，且無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病或染色體異常狀況， 特別是ISS患兒的出生體重和生長(zhǎng)激素水平均正常。 【GH治療方案】FDA批準(zhǔn)用于治療ISS的GH劑量為0.300.37mg/kg/w,IGF-I可 用于評(píng)估患者的依從性及對(duì)GH的敏感性。 【GH的療程】一、應(yīng)在接近成年身高時(shí)停藥[生長(zhǎng)速率<2cm/年，及(或)男童骨齡>16歲，女童>14歲];二、身高達(dá)到成年人的正常范圍(-2 SDS以上)或另一可接受水平 時(shí)停藥。譯者：蘇誌審校者：杜敏聯(lián)出處：J ClinEndocrinol Metab, 2008, 93:4210-4217對(duì)特發(fā)性身材矮小兒童診斷和治療的共識(shí)聲明生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)、Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)專題研討會(huì)紀(jì)要 J Clin Endocrinol Metab, 2008,93:4210-4217 譯者：蘇喆 Hf校者：杜敏聯(lián)身材矮小是小兒內(nèi)分泌科和其他兒科醫(yī)生最常遇到的主訴之一，其屮有相當(dāng)數(shù)量病因不明，稱為 特發(fā)性身材矮小(ISS)。生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)，Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)與歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)于2007年10月17日至20日在美國(guó)加利福尼亞洲 Santa Monica舉行國(guó)際研討會(huì)，邀請(qǐng)?jiān)擃I(lǐng)域頂級(jí)專家和所有國(guó)際性兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)代表評(píng)閱和討論有關(guān)ISS患兒診治的現(xiàn)有資料，參與起草關(guān)于ISS的共同聲明。與會(huì)專家參照過(guò)去制定的成人和兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)診治綱要和組委會(huì)準(zhǔn)備的兩篇綜述, 按照嚴(yán)格的程序?qū)﹃P(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行深入討論。草案經(jīng)全體與會(huì)者認(rèn)真審閱，增補(bǔ)修改，投票表決和簽字同意后定稿。定義和流行情況ISS是指?jìng)€(gè)體身高低于年齡、性別與其相同的正常群體平均值2SD以上，且無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性 疾病或染色體異常狀況，特別是ISS患兒的出生體重 和生長(zhǎng)激素(GH)水平均正常。ISS可由多種目前尚不 明確的病因引起，約占所有身材矮小兒童低于正常平均數(shù)2SD或以上）的60%~80%,包括體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲(CDGP)及家族性身材矮小。診斷1SS吋應(yīng)排除表型異常(如骨骼發(fā)育不良或Turner綜合征)，出生DOI： 10.3760/cma.j.isan.1000-6699.2009.01.032 譯竄者單位：510080廣州.中山人學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科體重或身長(zhǎng)小于相應(yīng)胎齡，以及有明確病因(如乳糜 瀉、炎癥性腸病、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、生長(zhǎng)激索缺 乏或抵抗、垂體功能減退、庫(kù)欣綜合征等)的患兒。ISS的分類按照生長(zhǎng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)可將iss分為兩類，一類有身材矮小家族史，身高在根據(jù)父母身高所預(yù)期的范圍(最 終遺傳身高)內(nèi)；兄一類則是身高低于最終遺傳身高= 最終遺傳身高通常用Tanner法計(jì)算(父母平均身高士 6.5cm),但通過(guò)校正遺傳身高的標(biāo)準(zhǔn)差離差值(SDS, 0.72X父母身高SDS均數(shù))和遺傳身高范圍下限(校正遺傳身髙-1.6 SDS)f得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。ISS還應(yīng)根據(jù)是否有骨齡延遲進(jìn)行分類，后者提示時(shí)能有生長(zhǎng)和青春發(fā)育滯后。這也有助于預(yù)測(cè)成年后的身品，發(fā)現(xiàn)延緩的兒童成年后身材會(huì)較品< 無(wú)身材矮小家族史的矮小兒童，其成年后身高通常低于遺傳身高。矮小兒童的檢杏對(duì)身材矮小兒童的檢查應(yīng)從詳詢病史和全面體檢開(kāi)始，前者包括家族史和過(guò)去史，后者包括表型特點(diǎn)、軀體比例和青春期階段。應(yīng)特別注意父母是否系近親結(jié)婚和他們青春發(fā)育的年齡，以及一、二級(jí)親屬的身髙。還應(yīng)了解進(jìn)兒的出生史(如有無(wú)宮內(nèi)生長(zhǎng)障礙和圍產(chǎn)期并發(fā)癥)和既往史(有無(wú)慢性病或相關(guān)癥狀、用藥情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、社會(huì)心理狀態(tài)和認(rèn)知能力發(fā)展等)。此外也應(yīng)評(píng)估患兒及其父母對(duì)身材矮小的看法和關(guān)注程度。盡可能取得患兒以往的生長(zhǎng)記錄，并標(biāo)注于適當(dāng)?shù)膱D表》世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議對(duì)5歲以下兒童可選用他們最近公布的生長(zhǎng)曲線進(jìn)行評(píng)估。對(duì)5歲以上兒童則最好選用各種族專用的生長(zhǎng)量表。對(duì)于第一代領(lǐng)養(yǎng)兒童，應(yīng)選用出生國(guó)的生K：圖表，其后代則ft選用領(lǐng)養(yǎng)國(guó)的生長(zhǎng)圖表。體檢從一開(kāi)始即應(yīng)采用指距、坐高或上下部比例以及BMI等指標(biāo)對(duì)生長(zhǎng)遲緩程度和身材比例進(jìn)行定S測(cè)定，4歲以下應(yīng)測(cè)ft頭圍。應(yīng)注意尋找有無(wú)提示某些綜合征的異常體征，考慮某些慢性疾病和內(nèi)分泌疾病的可能。篩選檢查和初步診斷病史和體檢未能提示診斷的患者需作如下實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、血肌酐、電解質(zhì)、 碳酸氫鹽、血鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、TSH、 游離T4和胰島素樣生長(zhǎng)因子I(ICF-I)水平，并建議檢査乳糜瀉。所有病因不明的矮小女童和伴外生殖器異常的矮小男童，均應(yīng)檢查染色體核型。應(yīng)拍攝骨齡X線片并由專家讀片。對(duì)疑有骨骼發(fā)育異常者(如 非勻稱性矮小或身高SDS明顯低于父母身高SDS)應(yīng)進(jìn)行全面的骨骼檢查，并請(qǐng)骨科專家會(huì)診。GH-IGF-I軸的檢查在診斷ISS之前必須先排除GHD,而目前還沒(méi) 有一項(xiàng)或一組試驗(yàn)?zāi)茉\斷GHD，因此必需將臨床表 現(xiàn)和生化檢査結(jié)合起來(lái)進(jìn)行判斷。對(duì)病史和體檢符合GHD,或生長(zhǎng)速度緩慢，或血IGF-I水平低下者均應(yīng)進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)。大部分專家認(rèn)為生長(zhǎng)速度正常、無(wú)骨齡延遲、血清IGF-I水平高于相應(yīng)年齡正常均值的矮小兒童小需要作GH激發(fā)試驗(yàn)。GH激發(fā)用藥的選擇和是否用性激素預(yù)作準(zhǔn)備則因國(guó)家而不同。 臨床上符合GHD標(biāo)準(zhǔn)的兒童，如GH激發(fā)試驗(yàn)的峰 值<10ng/ml,按常規(guī)可診斷為GHD。但目前正在 推出新的GH參考標(biāo)準(zhǔn)，可能要下調(diào)正常范圍的下限。 自發(fā)性GH分泌的監(jiān)測(cè)(夜間或24h)不應(yīng)作為常規(guī), 但高度推薦將IGF-I水平作為診斷的一個(gè)依據(jù)。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)測(cè)定對(duì)身材矮小 的診斷價(jià)值不大，但在3歲下兒童中，其水平降低有助于診斷GHD。已知用現(xiàn)有的商業(yè)性試劑盒和各實(shí) 驗(yàn)室自行建立的方法所測(cè)定的GH和IGF-I水平以及 對(duì)結(jié)果的解釋均有很大差別，因而可靠的實(shí)驗(yàn)操作和適用的參考標(biāo)準(zhǔn)極為重要。對(duì)確診為GHD或懷疑有顱內(nèi)病灶的矮小患兒，應(yīng)進(jìn)行下丘腦-垂體MRI檢查。如已確診為ISS,則不必再作MRI。IGF生成試驗(yàn)雖然能夠檢出嚴(yán)重的GH抵抗，但是目前還不能識(shí) 別中等程度的病例。應(yīng)建立更好的參考標(biāo)準(zhǔn)以提高診斷的效率與準(zhǔn)確性，并應(yīng)鼓勵(lì)對(duì)GH敏感性的其他指標(biāo)進(jìn)行研究?；驒z測(cè)對(duì)于已建立基因診斷的一些疾病(如Noonan綜合征或GH不敏感綜合征)，應(yīng)檢査與身材矮小相關(guān)的特定基因。在Genetest(www.genetests.org)等網(wǎng)站上可找到能夠進(jìn)行這些檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室。雖然不是 每一個(gè)ISS患兒都需進(jìn)行SHOX基因分析，但臨床疑 似SHOX基因單倍體缺陷的患兒都應(yīng)接受這項(xiàng)檢測(cè)。ISS患兒的社會(huì)心理狀態(tài)根據(jù)目前所有的資料，還難以判斷身材矮小對(duì) 患兒社會(huì)心理適應(yīng)能力的影響。身材矮小可能導(dǎo)致 行為幼稚、被當(dāng)作幼兒對(duì)待、自尊心受損、以及經(jīng) 常受欺負(fù)?；純簩?duì)身材矮小的適應(yīng)性以及身材矮小 給他們帶來(lái)的影響有顯著的個(gè)體差異，與父母的態(tài) 度和社會(huì)上流行的看法等正面和反面因素有關(guān)。患 兒可能經(jīng)常感到有壓力，但很少有真正的心理問(wèn)題。 總體而言，大多數(shù)矮小兒童的社會(huì)心理狀態(tài)在正常 范W內(nèi)，但對(duì)身髙<-2.5s患兒的研究還不充分。ISS患兒治療的倫理原則對(duì)iss患兒的診斷和治療應(yīng)在兒科內(nèi)分泌醫(yī)生指 導(dǎo)下進(jìn)行，根據(jù)證據(jù)制定處理方案。患兒的利益應(yīng) 放在首位。促進(jìn)生長(zhǎng)的措施不僅應(yīng)當(dāng)有效，而且須 權(quán)衡其利弊，也應(yīng)包括咨詢等其他療法。治療過(guò)程 中應(yīng)定期評(píng)估療效和安全性，注意調(diào)整治療方案和 藥物劑量；如療效不佳，或已達(dá)到吋能接受的身高, 或患兒k大后不愿繼續(xù)治療，則應(yīng)考慮停藥。治療 的首要ri標(biāo)是達(dá)到正常的成年身髙，其次為在兒童 期達(dá)到正常身高。醫(yī)生應(yīng)與患兒家庭坦誠(chéng)討論現(xiàn)實(shí) 的期望身高和最終結(jié)果與預(yù)期之間的可能差距。ISS患兒治療指征(1J生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)：在美國(guó)等8個(gè)國(guó)家中，有關(guān) 當(dāng)局批準(zhǔn)身高低于-2.25SDS(第1.2百分位)的兒童使 用GH治療。本次研討會(huì)認(rèn)為身高低于-3--2SDS時(shí) 應(yīng)當(dāng)用GH治療。但在治療開(kāi)始前應(yīng)考慮患兒年齡。 以5歲至音奮早期為最佳。（2)社會(huì)心理學(xué)指標(biāo)：醫(yī)生應(yīng)評(píng)估身材矮小的程度及患兒對(duì)此的看法，對(duì)那些不介意自己身髙的兒童一般不主張治療。而對(duì)那些受身材矮小困擾的兒童則應(yīng)給予藥物或心理干預(yù)。 由于社會(huì)心理行為很難進(jìn)行定量，因而GH治療對(duì)此類患兒在心理方面的好處尚未得到證實(shí)。（3)暫無(wú)生化指標(biāo)。GH以外的其他治療方法1.蛋白質(zhì)化激素：已有的對(duì)照試驗(yàn)顯示氧甲氫 龍可加快生長(zhǎng)速度，但預(yù)期或?qū)嶋H成身高并無(wú)顯著 改善。小劑量睪酮可使線性牛長(zhǎng)短期加速而幾乎不 伴有骨齡提前或影響成年身高。雖然兩種藥物對(duì)身 材輕中度矮小(>-2.5SDS)的CDGP男童均有效，但 睪酮對(duì)預(yù)期成年身髙在正常范丨剩(Aj的此類男童最合適。 氧甲氫龍的優(yōu)點(diǎn)是可U服用藥，缺點(diǎn)為有弱雄激素 作用和遠(yuǎn)期肝毐性。2.IGF-I：在美國(guó)，日本和歐洲，IGF-I已被批準(zhǔn) 用于丨GF嚴(yán)重缺乏而GH分泌正常(對(duì)GH不敏感丨的矮 小兒童。理論h，GH治療無(wú)效的ISS患兒可選用IGF-I， 但目前還缺乏關(guān)于后者有效性和安全性的資料。3.GnRH擬似物(GnRHa):單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì) 成年身高的改善作用不大，并對(duì)能在短期內(nèi)對(duì)骨密 度產(chǎn)生負(fù)面影響，以及因青春發(fā)會(huì)延遲而引起小良 心理變化，故不予推薦。然而GnRHa (至少使用3年） 與GH聯(lián)用可能有定效果。4.芳香化酶抑制劑：可在有雄激素的情況下促 進(jìn)牛長(zhǎng)，而骨齡的增長(zhǎng)則因雌激素合成受抑制而減緩。 已有文獻(xiàn)報(bào)道該藥能改善ISS男童的預(yù)期成年身高, 但尚無(wú)成年后實(shí)際身高的資料、亦未見(jiàn)關(guān)丁-其遠(yuǎn)期 有效性和安全性的報(bào)道。目前也無(wú)充分證據(jù)支持該 藥可用于ISS女童。最新的研究結(jié)果顯示，聯(lián)用GH 和芳香化酶抑制劑至少2年可延緩骨齡進(jìn)展并改善預(yù) 期成年身卨，但仍需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。5.心理咨詢：應(yīng)進(jìn)行心理治療，幫助患兒適應(yīng) 其矮小身材，加強(qiáng)他們應(yīng)對(duì)壓力的能力，并采取措 施減少社會(huì)對(duì)身材矮小者的偏見(jiàn)，以取代或輔助 激素治療。GH療效的判斷使用GH的第1年中治療有效的指標(biāo)包括身高 SDS增加0.3~0.5以上，身髙增長(zhǎng)速度超過(guò)3cm/年,或身高增速SDS大于+1。另一重要的指標(biāo)為能否使 身高在兒童期A達(dá)到接近正常。可用數(shù)學(xué)模型估計(jì) 與所選劑量相應(yīng)的治療效果。IGF-I測(cè)定可HJ于評(píng)估GH治療的有效性、安全性和患兒的順從性、并可據(jù) 此調(diào)查GH用量。除此以外，無(wú)需常規(guī)進(jìn)行其他生化 測(cè)試。目前不主將心理學(xué)千預(yù)作為治療常規(guī)。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)包括成年身高SDS。成年身髙SDS 減去GH治療丌始時(shí)的身卨SDS,成年身卨減去預(yù)期 身高，成年身高減去遺傳身高。此外，還應(yīng)評(píng)估GH 治療對(duì)這些病人社會(huì)心理和代謝的K期影響。預(yù)期成年身高和目前身高對(duì)決定是否使用GH治療的影響預(yù)期成年身高可能不夠準(zhǔn)確，伹如與其它標(biāo)準(zhǔn)(宵 春發(fā)育家族史和父母遺傳身高)結(jié)合，可有助于決定 與否使用GH治療。有縱向研究顯示，在ISS患兒中 骨齡延遲會(huì)影響預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。骨齡延遲2年左右的 患兒，平均成年身高接近預(yù)期值;無(wú)骨齡延遲者，成 年身高明顯超過(guò)原來(lái)預(yù)期值；但骨齡延遲超過(guò)2年者, 則成年身髙明顯低于預(yù)期身卨?；純荷聿脑桨?，越應(yīng)多考慮用GH治療。芡國(guó) 等8國(guó)批準(zhǔn)的切點(diǎn)為-2.25 SDS,而其他一些國(guó)家的切 點(diǎn)更低。有些專家認(rèn)為身高在-2.0 SDS以下和身高低 于父母遺傳身高2.0 SDS以上及(或)預(yù)期身高在-2.0 SDS以下的患兒均應(yīng)考慮用GH治療。GH對(duì)ISS的療效與GH問(wèn)世前的ISS患者，本人治療前的預(yù)期成 年身高，未經(jīng)治療或使用安慰劑的對(duì)照者等相比, 1SS患兒用GH治療平均47年后，成年身高增加的均 值為3.57.5 cm.療效的個(gè)體差異很大并有劑量依賴 性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),較大劑量的GH(>53 ng kg-1. d"1) 可能使骨齡和青春期提前，但未得到其他研究的證實(shí)。 GH的療效受到多種因素的影響，其中許多仍屬 未知。年齡小或體重大，GH用最大，以及預(yù)期遺傳 身高相同的患兒中身材最矮者的療效最好，這些因 素可以說(shuō)明約40%的療效差別。幵始治療時(shí)的年齡 對(duì)成年身高有負(fù)面影響，而父母遺傳身高，開(kāi)始治 療時(shí)的身高，骨齡延遲和GH治療第1年的療效則有 正面影響。長(zhǎng)期研究未能證實(shí)在基線和治療過(guò)程中 IGF-I等生化指標(biāo)可用于療效判斷，但一項(xiàng)為期2年 的研究提出IGF-I升高與短期身髙增長(zhǎng)相關(guān)。ISS患兒使用GH治療的有效性和安全性接受GH治療的兒童應(yīng)每3-6個(gè)月測(cè)量身高、體重、 檢查青春發(fā)育情況和有無(wú)副作用。定期檢查有無(wú)脊 柱側(cè)凸、扁桃體增生、視乳頭水腫和股骨頭脫位。 治療1年后，計(jì)算身高增速SDS和身高SDS的變化, 以評(píng)價(jià)療效。定期監(jiān)測(cè)青春發(fā)育情況和骨齡，重新 預(yù)測(cè)身高和決定是否需要干預(yù)青春發(fā)育進(jìn)程。如青 春期開(kāi)始時(shí)的預(yù)期身高低于-2.0 SDS,兩性均可考 慮加用GnRHa。IGF-I水平吋能有助于指導(dǎo)GH劑量 的調(diào)查，但對(duì)IGF-1異常增高的意義還不清楚。迄今 尚無(wú)ISS患兒用GH治療后血糖增高的報(bào)道，但對(duì)是 否需要常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖仍有爭(zhēng)論。GH治療方案的調(diào)查和治療無(wú)效的定義通常根據(jù)體重來(lái)選擇和調(diào)整GH劑量，如生長(zhǎng)速 度不理想，可考慮加量。目前尚無(wú)有關(guān)GH劑量大亍 50 ng . kg-1, d-1時(shí)ISS患兒遠(yuǎn)期安全性的確切資料。 其他兒科疾病中GH用量的卜.限約為70 ^g kg1 d-!o 在美國(guó)，F(xiàn)DA目前批準(zhǔn)用于治療ISS的GH劑量為 0.30-0.37 mg kg1. 將來(lái)有望借助于生長(zhǎng)預(yù)測(cè) 型來(lái)選擇更恰當(dāng)?shù)腉H劑量。IGF-I可用于評(píng)估患者 的依從性及對(duì)GH的敏感性；如持續(xù)增高(>2.5 SDS), 應(yīng)考慮減少GH用量。近來(lái)對(duì)根據(jù)IGF-I調(diào)整GH用量 的研究表現(xiàn)，如使IGF-I保持在較高水平，在短期內(nèi) 可促進(jìn)生長(zhǎng)，但長(zhǎng)期研究未能證實(shí)這一方法的安全性、 成本效益，或?qū)Τ赡晟砀哂懈纳谱饔谩Ｓ啥?GH療效是一種連續(xù)性的變量，因而治療無(wú) 效的定義只能是一個(gè)任意選定的數(shù)字。我們推薦將 身高增速SDS低于+1或身高SDS増加小于0.3-0.5作為 判斷第1年療效不佳的標(biāo)準(zhǔn)。確定GH治療無(wú)效的其 他新方法有療效預(yù)測(cè)模型，按不同性別和年齡制定 的生長(zhǎng)-反應(yīng)圖表。如療效欠佳而能肯定患者已遵囑 用藥、則可增加GH劑量。使用較大劑量治療1-2年后， 如生長(zhǎng)速度仍不理想，應(yīng)停用GH,改用其他治療。GH的療程、副作用和成本/效益分析對(duì)GH的療程有兩種不同的觀點(diǎn)，一派認(rèn)為應(yīng)在 接近成年身高時(shí)停藥[生長(zhǎng)速度<2cm/年，及(或)男 童骨齡>16歲，女童>14歲】，另一派認(rèn)為，可在身高 達(dá)到成年人正常范圍(-2 SDS以上)或另一可接受水平 時(shí)停藥。停藥與否還取決于患者及其家人對(duì)身高的 期望值，繼續(xù)治療的性價(jià)比或患兒因其他原因而要 求停止治療。ISS患兒應(yīng)用GH時(shí)可能出現(xiàn)的副作用與以前報(bào) 道屮因其他指征而接受GH治療的患兒相似，但總體 來(lái)說(shuō)發(fā)生的機(jī)會(huì)較小，也未見(jiàn)有關(guān)長(zhǎng)期副作用的報(bào)道。 停藥后的隨訪重點(diǎn)為監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生和代謝異常，但 還不清楚此類研究是否可行。已知ISS患兒經(jīng)由GH 治療改善最終身高所耑的平均費(fèi)用為1-2萬(wàn)熒元/cm, 必需權(quán)衡GH治療與高昂費(fèi)用之間的關(guān)系。未來(lái)的研究方向主要有三個(gè)方面。（1)改進(jìn)診斷方法，根據(jù)1SS患 兒的病情和對(duì)治療的反應(yīng)將他們進(jìn)一步分成不同的 亞組。涉及的學(xué)科和方法包括分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì) 組學(xué)和藥物基因組學(xué)，更敏感的GH和IGF-I測(cè)定方 法以及更好的預(yù)測(cè)模型。（2)用于該群體的社會(huì)心理 學(xué)干預(yù)措施及其效果。（3)通過(guò)設(shè)計(jì)周密的對(duì)照試驗(yàn), 研究輔助藥物的作用，如GH和GnRHa、芳香化酶仰制劑或IGF-I的聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)論ISS在小兒內(nèi)分泌臨床上并不罕見(jiàn)，經(jīng)詳細(xì)檢查 確定診斷后，有多種治療方法可供選擇。為了使這 些患兒得到安全有效的治療，有必要深入進(jìn)行臨床 研究，開(kāi)發(fā)新的診斷和治療方法。

1、 不同年齡階段的ISS如何治療？答：年齡大于3歲，骨骺未閉合，已經(jīng)達(dá)到矮小診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者在詳細(xì)檢查，排除不宜治療的因素后，例如有無(wú)藥物不良反應(yīng)的體質(zhì)；再如GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值過(guò)高或GH峰值與IGF-1值不相稱時(shí)，GH高，而IGF-1低，則建議先做IGF-1生成試驗(yàn)，排除GH受體異常的ISS所有類型均可能推薦使用生長(zhǎng)激素。對(duì)于遺傳身高不理想的小兒也可向家長(zhǎng)推薦應(yīng)用生長(zhǎng)激素，發(fā)揮最大的生長(zhǎng)潛能，達(dá)到遺傳靶身高的高限（即遺傳靶身高+6CM）。對(duì)于可能是青春發(fā)育遲緩的患兒也建議先用生長(zhǎng)激素，使患兒的身高先達(dá)到同年齡同性別的均值，然后可觀察性發(fā)育和身高的變化，以防錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。凡是青春前期的ISS使它有一個(gè)追趕性生長(zhǎng)，開(kāi)始發(fā)育的ISS可以加GnRHa聯(lián)合治療，青春后期的ISS則治療劑量偏大，做最后的生長(zhǎng)沖刺，以使終身高有所改善。如果從小生長(zhǎng)就不好，使用GH生長(zhǎng)效果也會(huì)差點(diǎn)。2、 矮小癥不治療對(duì)孩子的影響？答：既然可以下矮小癥的診斷，就說(shuō)明是病態(tài)，有病不治療是不合適的。如果你的孩子不治療的話，從目前生長(zhǎng)曲線來(lái)看，孩子成年身高是XX厘米。這個(gè)身高對(duì)孩子來(lái)說(shuō)，你們認(rèn)為怎么樣？孩子目前身高就已經(jīng)落后就輸在了起跑線上，成年后會(huì)更加明顯，不治療，成年身高會(huì)過(guò)低，對(duì)他將來(lái)的升學(xué)、就業(yè)，婚姻等都有很大影響，而且長(zhǎng)期矮小在心理上會(huì)有很大變化，也可能會(huì)引起心理自卑和性格發(fā)育異常。如果到時(shí)后悔，或者孩子對(duì)身高不接受，那時(shí)是無(wú)法回頭的，不能再來(lái)一次。3、 怎樣正確認(rèn)識(shí)矮小癥治療療程？答：達(dá)到矮小診斷標(biāo)準(zhǔn)者，一般已經(jīng)與同齡人平均身高相差10cm以上，治療具體時(shí)間主要取決于目前您孩子落后的程度和對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性，，沒(méi)有1-2年是追趕不上來(lái)的。在特殊情況下，至少不少于1年，時(shí)間過(guò)短，沒(méi)有實(shí)質(zhì)意義，長(zhǎng)療程好于短療程。如果只準(zhǔn)備治療3—6個(gè)月的話還不如把這個(gè)錢給孩子投入到教育上去。我們做任何事都需要達(dá)到一定目的，最好能追趕上同齡兒童的平均身高后再考慮稍停一段時(shí)間，之后還有可能再治療。保持較正常的身高，有利于減少矮小引起的心理方面的負(fù)面影響。4、使用生長(zhǎng)激素治療后的患者需何時(shí)復(fù)診？需要復(fù)診的項(xiàng)目？為什么要復(fù)診？答：要看不同年齡，一般來(lái)講，頭一個(gè)月應(yīng)復(fù)診，測(cè)定家長(zhǎng)注射方法是否正確，病兒是否耐受，藥物抽取是否正確，做一些特定化驗(yàn)，如甲功，IGF-1，看用藥的依從性和早期的不良反應(yīng)，實(shí)際上也是對(duì)家長(zhǎng)的一種心理輔導(dǎo)，如果看不到療效家長(zhǎng)會(huì)著急。外地的一般三個(gè)月復(fù)查，家長(zhǎng)信任度高的如果很快復(fù)診會(huì)有意見(jiàn)。復(fù)查項(xiàng)目；1，身高、體重(看孩子的生長(zhǎng)情況）；2，IGF-1、IGF-BP3，IGF-BP3雖不太有指導(dǎo)意義，但兩者的比值有意義（對(duì)GH的反應(yīng)，安全性）；3，還有游離T4（看甲狀腺功能）。4.半年測(cè)一次骨齡。復(fù)診的時(shí)候把以前的檢查結(jié)果都帶上，每次復(fù)診的項(xiàng)目都不一定一樣。復(fù)診的目的主要有兩方面，一是醫(yī)生要了解孩子到底長(zhǎng)高了沒(méi)有，也就是這個(gè)藥對(duì)您的孩子有沒(méi)有效果。小孩體重逐漸增加，要調(diào)整用藥劑量 。如按以前劑量用下去效果會(huì)不好。第二是要監(jiān)測(cè)是否安全，我們希望孩子在安全的前提下長(zhǎng)高，這才是最重要的。復(fù)診不會(huì)很復(fù)雜，一般每3個(gè)月一次，您可以寒暑假各來(lái)一次，每個(gè)學(xué)期中再選一天來(lái)復(fù)診，5、 患者用藥后的療效評(píng)估？答：多年來(lái)的經(jīng)驗(yàn)表明，不同年齡、骨齡、發(fā)育水平、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及家族遺傳身高等均影響到孩子的療效，因此每個(gè)孩子的療效會(huì)不盡相同。不要特別著急想看到療效，生長(zhǎng)激素是靈丹妙藥，但療效要3個(gè)月觀察檢測(cè)一次身高才知道。3個(gè)月為最短的一個(gè)觀察療程，每半年復(fù)查一次骨齡，屆時(shí)可進(jìn)行治療前后的成年身高預(yù)測(cè)對(duì)比和現(xiàn)身高與同齡兒差距大小對(duì)比來(lái)評(píng)估療效。12歲以前的正常小孩平均每年長(zhǎng)5-7厘米。如果你的小孩在用藥期間只要超過(guò)這個(gè)水平就叫有效，如果3個(gè)月能長(zhǎng)上2厘米以上則效果就非常好了。GH應(yīng)用期間生長(zhǎng)情況與季節(jié)無(wú)明顯關(guān)系，不是春天用GH效果優(yōu)于夏天，一年四季應(yīng)用該類似的。6、 如何看待生長(zhǎng)激素治療過(guò)程中的安全性？答：1、生長(zhǎng)激素是一種非常安全藥品，首先從用藥歷史來(lái)說(shuō)。國(guó)外早在50-60年代就開(kāi)始應(yīng)用了，我們國(guó)家從85年后才開(kāi)始用的，不管用得早還是用得晚，大家都對(duì)它的副反應(yīng)是非常關(guān)注的。從國(guó)外的一些臨床研究還是國(guó)內(nèi)的一些臨床應(yīng)用來(lái)說(shuō)，總體是非常安全的，到目前為止沒(méi)有看到嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。 2、我們?nèi)梭w本身也會(huì)分泌生長(zhǎng)激素，這種激素主要作用就是促進(jìn)我們機(jī)體的生長(zhǎng)和新陳代謝。如果生長(zhǎng)素缺乏，不及時(shí)補(bǔ)充會(huì)有很多危害的，不僅會(huì)引起矮小，也會(huì)引起骨質(zhì)疏松、肌肉、性腺發(fā)育不良，易衰老、易高血脂易患心血管疾病和代謝異常等。 3、另外要跟你們簡(jiǎn)單解釋一個(gè)名詞：所謂的“基因重組技術(shù)”就是把制造出來(lái)的東西做得跟我們?nèi)梭w自身的一樣。例如生長(zhǎng)激素，重組的生長(zhǎng)激素?zé)o論是結(jié)構(gòu)還是作用原理都是跟我們正常人分泌的生長(zhǎng)激素是一樣的。所以不會(huì)會(huì)有什么大的副作用。 4、關(guān)于腫瘤問(wèn)題，生長(zhǎng)激素作為一個(gè)刺激組織器官生長(zhǎng)的激素，它確實(shí)對(duì)腫瘤也有刺激作用，但是要清楚，它本身不會(huì)引起腫瘤。如果孩子沒(méi)有其他疾?。ㄖ饕侵改[瘤），用生長(zhǎng)激素孩子自然會(huì)長(zhǎng)高，不會(huì)引發(fā)腫瘤。但是如果這個(gè)孩子體內(nèi)本身有腫瘤，孩子用藥長(zhǎng)高的同時(shí)腫瘤也就跟著長(zhǎng)了。這就是為什么你們?cè)谟盟幹拔覀儠?huì)給你們做這么多檢查的意義，千萬(wàn)別嫌麻煩，安全用藥才是最重要的。 5、生長(zhǎng)激素應(yīng)用前應(yīng)了解以下相關(guān)因素，a.家族是否有腫瘤傾向家族史，尤其胃腸道腫瘤。b.家族有無(wú)糖尿病發(fā)生，如果有，那患兒許做糖耐量試驗(yàn)。c.患兒有無(wú)染色體異常，如有，需小心用藥。d.患兒有無(wú)血液系統(tǒng)異常，無(wú)頭顱放射照射史。e.有無(wú)活動(dòng)性肝炎史，如有應(yīng)查肝功能，丙肝，戊肝，乙肝系列檢查。f.患兒有無(wú)腫瘤史。g.患兒是否在應(yīng)用GH拮抗劑，如糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺類。