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上海市第八人民醫(yī)院

公立二甲綜合醫(yī)院

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疾病： 尤文肉瘤
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如何解讀尤文肉瘤的病理報(bào)告病理學(xué)診斷是確診尤文肉瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其報(bào)告主要基于顯微鏡下形態(tài)學(xué)觀察（HE染色）和免疫組化（IHC）檢測(cè)，必要時(shí)還需進(jìn)行分子檢測(cè)。正確理解報(bào)告需綜合這三方面的信息。HE染色（形態(tài)學(xué)表現(xiàn)）HE染色是病理診斷的基礎(chǔ)，用于描述腫瘤細(xì)胞在顯微鏡下的基本形態(tài)。尤文肉瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為一致性、形態(tài)單一的小圓藍(lán)細(xì)胞（smallblueroundcelltumor，SBRCT）。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，胞漿稀少。這些細(xì)胞排列密集，常被纖維組織分隔成片狀或巢狀。尤文肉瘤是SBRCT家族中最主要的一種，還包括此前定義的尤文樣肉瘤，如BCOR重排肉瘤、CIC重排肉瘤，或形態(tài)相近的橫紋肌肉瘤、淋巴瘤等。HE染色僅是診斷SBRCT家族的起點(diǎn)，必須結(jié)合IHC和分子檢測(cè)進(jìn)一步確診和鑒別。在穿刺活檢，尤其是冰凍快速病理中，若報(bào)告提示小圓細(xì)胞惡性腫瘤，并結(jié)合其病理組織來源（如骨、軟組織），可初步確定該類腫瘤的治療方案。2.免疫組化染色（IHC）免疫組化檢測(cè)利用抗體標(biāo)記腫瘤細(xì)胞特定蛋白質(zhì)（抗原），是區(qū)分尤文肉瘤和其他小圓細(xì)胞腫瘤的關(guān)鍵。IHC報(bào)告主要關(guān)注兩方面：一是支持尤文肉瘤診斷的指標(biāo)，二是用于排除其他相似腫瘤的指標(biāo)。（1）支持尤文肉瘤診斷的常見陽(yáng)性指標(biāo)：CD99（MIC2基因產(chǎn)物）：約95%的尤文肉瘤表現(xiàn)為細(xì)胞膜彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性（呈現(xiàn)清晰的“一圈”著色）。這是尤文肉瘤最經(jīng)典、最敏感的標(biāo)記物，但并非絕對(duì)特異。CD99強(qiáng)陽(yáng)性強(qiáng)烈支持尤文肉瘤診斷，但僅憑該指標(biāo)不足以確診，因其也可見于部分淋巴瘤、間葉性軟骨肉瘤等。NKX2.2：表現(xiàn)為細(xì)胞核陽(yáng)性。該指標(biāo)特異性遠(yuǎn)高于CD99，NKX2.2核陽(yáng)性對(duì)尤文肉瘤家族腫瘤的診斷價(jià)值極大。若CD99和NKX2.2同時(shí)陽(yáng)性，診斷尤文肉瘤的把握性極高（約99%）。（2）用于鑒別診斷（除外診斷）的常見陰性指標(biāo)：病理醫(yī)生會(huì)使用一系列標(biāo)志物排除其他類似尤文肉瘤的腫瘤。這些指標(biāo)在尤文肉瘤中通常為陰性，若為陽(yáng)性則提示其他診斷。淋巴細(xì)胞標(biāo)志物（用于除外淋巴瘤）：CD3、CD45（LCA）、CD20是淋巴細(xì)胞的常見標(biāo)志物。若這些標(biāo)志物陽(yáng)性，尤其呈特定排列模式時(shí)，更傾向診斷淋巴瘤（如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤），從而排除尤文肉瘤。報(bào)告中標(biāo)注這些指標(biāo)“陰性”即不支持淋巴瘤診斷。肌源性標(biāo)志物（用于除外橫紋肌肉瘤）：MyoD1、Myogenin是橫紋肌肉瘤高度特異和敏感的核陽(yáng)性標(biāo)志物。Desmin、SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）是更廣泛的肌源性標(biāo)志物。若MyoD1或Myogenin陽(yáng)性，應(yīng)首先考慮橫紋肌肉瘤；尤文肉瘤這些指標(biāo)應(yīng)為陰性。上皮性標(biāo)志物（用于除外癌或其他腫瘤）：CK（細(xì)胞角蛋白）、EMA（上皮膜抗原）用于標(biāo)記上皮來源的腫瘤（如癌）。尤文肉瘤通常不表達(dá)上皮標(biāo)志物（少數(shù)病例可局灶弱陽(yáng)性），若為彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，需排除低分化癌或滑膜肉瘤等。神經(jīng)源性標(biāo)志物：Syn（突觸素）、CgA（嗜鉻粒蛋白A）、NSE：尤文肉瘤可部分表達(dá)這些指標(biāo)，提示神經(jīng)外胚層分化，但它們也用于除外神經(jīng)母細(xì)胞瘤（尤其是Syn、CgA在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中常陽(yáng)性）。綜上，一份典型的尤文肉瘤病理報(bào)告通常描述為：形態(tài)學(xué)為小圓藍(lán)色細(xì)胞腫瘤，IHC顯示CD99（膜+）、NKX2.2（核+），而淋巴細(xì)胞標(biāo)志物（CD45/CD3/CD20）、肌源性標(biāo)志物（MyoD1/Myogenin）等為陰性。最終診斷常需結(jié)合分子病理學(xué)檢測(cè)（如FISH檢測(cè)EWSR1基因易位）確認(rèn)。圖1尤文肉瘤的HE表現(xiàn)（左），CD99陽(yáng)性（中），NKX2.2陽(yáng)性（右）需要注意的是，穿刺活檢標(biāo)本在取材和制片過程中可能出現(xiàn)細(xì)胞擠壓、變形，細(xì)胞量少，染色過程中存在不可避免的邊緣效應(yīng)（邊緣著色深）。此外，IHC技術(shù)受抗體染色效率影響，可能存在背景染色，判讀時(shí)主觀因素較強(qiáng)。IHC是診斷尤文肉瘤的重要手段，一般可在送檢病理后1周內(nèi)給出初步判斷，但I(xiàn)HC為半定量檢測(cè)，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性，因此病理報(bào)告常結(jié)論為“小圓細(xì)胞未分化肉瘤，尤文肉瘤可能性大”。進(jìn)一步明確診斷需依靠分子檢測(cè)。3.分子檢測(cè)尤文肉瘤的確診已進(jìn)入分子時(shí)代，其金標(biāo)準(zhǔn)是檢測(cè)到特定的染色體易位。分子檢測(cè)不僅用于確診，也是與其他“小圓藍(lán)色細(xì)胞腫瘤”鑒別的關(guān)鍵工具。EWSR1（Ewingsarcomabreakpointregion1gene）是TET家族成員，位于染色體22q12，首次發(fā)現(xiàn)于尤文肉瘤中，其高度同源基因包括FUS。ETS轉(zhuǎn)錄因子家族是最大的轉(zhuǎn)錄因子家族之一，所有ETS家族蛋白都有一個(gè)高度保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（ETS結(jié)構(gòu)域），可結(jié)合含GGA(A/T)序列的DNA結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)是否存在經(jīng)典TET-EFS家族融合，可區(qū)分尤文肉瘤和尤文樣肉瘤。表1尤文和尤文樣肉瘤的融合位點(diǎn)常見的分子檢測(cè)技術(shù)包括FISH和NGS。（1）FISH（熒光原位雜交）：目的：檢測(cè)EWSR1基因是否發(fā)生斷裂重排。這是最常用、最快速、最經(jīng)濟(jì)的一線分子檢測(cè)方法。報(bào)告解讀：“EWSR1斷裂探針陽(yáng)性”意味著EWSR1基因發(fā)生斷裂，與另一個(gè)基因融合（圖2）。這強(qiáng)烈支持尤文肉瘤診斷，但也見于其他腫瘤（如透明細(xì)胞肉瘤、血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤等），因此需結(jié)合病理形態(tài)和免疫組化綜合判斷。陰性結(jié)果通?？膳懦蠖鄶?shù)經(jīng)典尤文肉瘤。需注意，F(xiàn)ISH各檢測(cè)試劑盒推薦的陽(yáng)性cutoff值不同（如10%、15%），對(duì)于cutoff值附近的結(jié)果，最好結(jié)合NGS等進(jìn)一步分析，不能僅憑此診斷或排除。除常見的分離探針外，少數(shù)檢測(cè)機(jī)構(gòu)或病理科使用EWSR1-FLi1融合探針，可進(jìn)一步鑒別EWSR1與其他伙伴基因融合（如WT1等）。圖2EWSR1分離探針陽(yáng)性的FISH圖像（2）NGS（下一代測(cè)序，包括DNA、RNA測(cè)序）：目的：一次性、無偏倚地檢測(cè)所有可能的基因融合，尤其適用于FISH未能檢出的罕見或新型融合類型，同時(shí)檢測(cè)其他潛在基因突變。報(bào)告解讀：報(bào)告會(huì)詳細(xì)列出發(fā)現(xiàn)的融合基因?qū)?，是目前最全面、最?qiáng)大的檢測(cè)手段。尤文肉瘤的診斷標(biāo)志為融合基因，因此出于診斷和鑒別診斷的目的，建議進(jìn)行RNA融合panel測(cè)序或全外顯子（WES）測(cè)序。部分針對(duì)肺癌、腸癌等常見瘤種的DNA大panel不一定覆蓋骨與軟組織腫瘤類型，故懷疑尤文肉瘤的患者應(yīng)盡量選擇全面的WES，或DNA大panel聯(lián)合RNA融合panel，以避免浪費(fèi)標(biāo)本。圖3展示了一例尤文肉瘤患者的測(cè)序報(bào)告，結(jié)果顯示EWSR1與ETV1融合。若NGS未檢測(cè)到經(jīng)典融合，基本可排除尤文肉瘤診斷，但需充分排除標(biāo)本不合格（如化療后切除標(biāo)本壞死率高）、測(cè)序深度不夠（無法捕捉低量融合）或測(cè)序覆蓋面不足（如僅覆蓋部分DNA變異的測(cè)序panel）等因素。圖3經(jīng)典尤文肉瘤的測(cè)序報(bào)告實(shí)例除診斷外，NGS還可提供預(yù)后相關(guān)信息，如存在TP53變異或STAG2缺失的患者整體預(yù)后較差；TMB高、MSI-H的患者可能從免疫治療中獲益。NGS報(bào)告信息量較大，本文僅針對(duì)診斷方面，更多關(guān)于NGS報(bào)告的解讀將在后續(xù)科普文章中闡述。綜上，尤文肉瘤的病理診斷需基于HE形態(tài)、IHC和分子檢測(cè)三方面，每一步都需要特定時(shí)間逐步進(jìn)行，有時(shí)需2周以上才能得到確診報(bào)告。對(duì)于臨床高度懷疑尤文肉瘤、病理高度提示但不能完全確定、且臨床進(jìn)展迅速的患者，根據(jù)初步診斷先行治療也是合理選擇。最后提示，由于大部分患者對(duì)新輔助化療極其敏感，接受新輔助治療后腫瘤壞死較多，即使術(shù)后切除的大標(biāo)本亦不能完全反映腫瘤全貌，因此穿刺或切開活檢標(biāo)本非常重要，建議至少進(jìn)行粗針穿刺或直接切開活檢，以獲取足夠腫瘤組織進(jìn)行病理檢測(cè)。
尤文肉瘤的臨床表現(xiàn)及誤診避坑技巧尤文肉瘤好發(fā)于兒童和青少年，其臨床表現(xiàn)與原發(fā)部位密切相關(guān)。常見原發(fā)部位包括長(zhǎng)骨（如股骨、脛骨）和骨盆。與骨肉瘤相比，尤文肉瘤的炎性癥狀更為突出，主要表現(xiàn)為局部疼痛（夜間加重）、腫脹，常伴皮溫升高、發(fā)紅和靜脈曲張。全身炎癥反應(yīng)明顯的患者還可出現(xiàn)發(fā)熱（以午后為著）、乏力，實(shí)驗(yàn)室檢查常見乳酸脫氫酶（LDH）和C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，易與炎癥混淆。這類癥狀常被誤認(rèn)為生長(zhǎng)痛或運(yùn)動(dòng)損傷，應(yīng)提高警惕、盡早就醫(yī)。值得注意的是，四肢長(zhǎng)骨病變?cè)缙诳深愃乒撬柩?，部分患者局部炎性浸?rùn)顯著，穿刺可見大量壞死骨，極易誤診為骨髓炎。若影像學(xué)不能排除腫瘤，應(yīng)在穿刺后再次行切開活檢獲取足量組織，或于開窗引流術(shù)中留取可疑組織送病理，以避免漏診。若術(shù)后病理確診為尤文肉瘤，應(yīng)盡快開始輔助化療，再次切除時(shí)需注意清除既往手術(shù)污染區(qū)域，必要時(shí)補(bǔ)充放療以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤發(fā)生于胸壁或縱隔時(shí)，早期常無癥狀。因兒童青少年對(duì)缺氧等不適耐受性強(qiáng)、主訴滯后，就診時(shí)多已出現(xiàn)呼吸困難，影像可見巨大占位伴胸腔積液。伴腫瘤熱及LDH、CRP升高者，易被誤診為結(jié)核或肺炎，抗感染治療效果不佳。應(yīng)盡早行穿刺活檢明確診斷。需注意，胸腔積液中瘤細(xì)胞濃度低，積液送檢病理陰性不能排除腫瘤，必須對(duì)實(shí)性占位成分進(jìn)行活檢。首選粗針穿刺獲取足夠組織，胸腔鏡或開胸活檢并非首選，建議新輔助化療縮小瘤體后再行切除。該部位尤文肉瘤需與更常見的淋巴瘤鑒別，二者在HE染色和組化上具有相似性，常需分子病理確診，而后者耗時(shí)較長(zhǎng)。若患者病情進(jìn)展迅速而診斷未明，可應(yīng)急使用以阿霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿為基礎(chǔ)的化療（該方案已獲血液科認(rèn)可）。尤文肉瘤也可偶發(fā)于腎臟、輸尿管、腸道、腹膜后或顱內(nèi)等部位。因活檢難度大，常被誤診為其他常見腫瘤并按之治療，術(shù)后病理才得以糾正。這類患者雖錯(cuò)過新輔助化療，但仍應(yīng)盡早開始輔助化療，并結(jié)合擴(kuò)大切除或根治性放療改善預(yù)后。文獻(xiàn)顯示，腎、顱內(nèi)等罕見部位起源的尤文肉瘤，預(yù)后與骨或軟組織來源者相近。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，除LDH、CRP升高外，腫瘤標(biāo)志物proGRP和NSE也可出現(xiàn)升高。proGRP是胃泌素釋放肽前體，對(duì)小細(xì)胞肺癌具有較高特異性，成人正常值＜50pg/mL，兒童參考范圍相近，但新生兒及嬰兒可因細(xì)胞增殖活躍出現(xiàn)一過性升高。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的糖酵解酶，為小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物，成人正常值＜16.3ng/mL，兒童與成人相近。需注意溶血會(huì)導(dǎo)致NSE假性升高，應(yīng)確保采樣質(zhì)量。CEA、CA199等上皮源性腫瘤標(biāo)志物對(duì)尤文肉瘤診斷意義有限，不推薦常規(guī)篩查。總之，尤文肉瘤組織來源不明，可發(fā)生于全身多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣，不能僅憑癥狀或化驗(yàn)確診，病理是金標(biāo)準(zhǔn)。即便因非計(jì)劃手術(shù)切除后延遲確診，經(jīng)規(guī)范輔助化療和局部治療，仍可獲得較好預(yù)后。