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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 如果一個(gè)肺癌病人全套基因檢測(cè)顯示只有KRAS突變，那基本上與靶向治療無緣。可以說，KRAS基因突變是臨床醫(yī)生最不愿意看到了突變類型。KRAS基因是Ras基因家族（包括NRAS、HRAS和KRAS）主要成員之一，這個(gè)人體正?；騾⑴c細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。然而當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，就不能產(chǎn)生正常的RAS蛋白，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞紊亂，細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)不受限制的增殖而發(fā)生癌變。KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大，大約有30%的癌癥都存在KRAS 突變，其中包括90%的胰腺癌，50%的結(jié)腸癌和25%的肺癌。在非小細(xì)胞肺癌中，KRAS基因突變占20～30%，多存在于肺腺癌中，鱗癌中這種突變罕見。在KRAS突變類型中，G12C 突變最常見，約占所有KRAS突變的44％，NSCLC中最常見，KRAS G12C占14％。幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，然而由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，也就是說這種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物與之結(jié)合并損害其功能。從發(fā)現(xiàn)這一靶點(diǎn)至今的近40年里，仍沒有一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物獲批。KRAS突變不僅無靶向藥可用，常規(guī)化療效果也不好，但KRAS突變肺癌病人PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高，這就意味著這類患者使用PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果比較好。因此，臨床上針對(duì)這類患者首選化療聯(lián)合PD1/PDL1免疫治療。然而，一旦免疫治療無效或耐藥，就面臨無藥可用的窘境。科學(xué)研究是無止境的，除了已遞交上市申請(qǐng)的AMG510之外，又一款針對(duì)KRAS基因的靶向藥有望上市！在剛剛過去的2021年歐洲肺癌大會(huì)上，公布了靶向KRAS G12C的靶向藥MRTX849可喜的臨床療效。MRTX849為該藥臨床研發(fā)代號(hào)，藥物名稱：Adagrasib。在這項(xiàng)KRYSTAL-1 II期臨床研究中，79例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的非小細(xì)胞肺癌患者，接受Adagrasib治療600 mg（BID）。在可評(píng)估的51位KRAS突變的患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達(dá)64％（9/14）。Mirati公司表示，計(jì)劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請(qǐng)。由于KRAS基因見于多種腫瘤，MRTX849可以說是一款針對(duì)特定基因突變而“不限癌種”的廣譜靶向藥。新藥層出不窮，活得越久就越有機(jī)會(huì)，這話在肺癌病人身上絕對(duì)是真理！2021年04月01日
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 自2009年中國(guó)大陸第一例達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人胸外科手術(shù)開始，至今已有10年，這10年也正是中國(guó)大陸達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)在微創(chuàng)胸外科蓬勃發(fā)展的10年。在達(dá)芬奇機(jī)器人技術(shù)的不斷進(jìn)步以及中國(guó)大陸胸外科同道的共同不懈努力下，達(dá)芬奇胸外科手術(shù)無論在數(shù)量、質(zhì)量以及難度方面，均有顯著的提高。目前，在胸外科常見的肺癌、縱隔腫瘤以及食管癌的手術(shù)治療方面，機(jī)器人正在發(fā)揮越來越大的作用；在與國(guó)際大中心的橫向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)，我們正在從以往的追隨者，逐步變成領(lǐng)先者與標(biāo)準(zhǔn)的制定者。隨著臨床研究的逐步深入，越來越多的研究表明達(dá)芬奇機(jī)器人能在保證更小創(chuàng)傷、恢復(fù)更快等前提下，還能夠保證手術(shù)的效果。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步以及國(guó)產(chǎn)機(jī)器人的逐步上市，機(jī)器人逐步取代傳統(tǒng)胸腔鏡在胸外科手術(shù)當(dāng)中的地位并不是不可實(shí)現(xiàn)。 近年來伴隨低劑量螺旋CT的篩查普及，越來越多的肺癌得以在早期檢出，而這類患者往往只需要肺葉甚至亞肺葉切除即可達(dá)到根治目的。而伴隨著微創(chuàng)理念的普及以及技術(shù)的推廣，針對(duì)絕大多數(shù)肺葉或亞肺葉切除，無論是在圍手術(shù)期或是在長(zhǎng)期腫瘤學(xué)生存方面，胸腔鏡手術(shù)都要優(yōu)于傳統(tǒng)的開胸手術(shù)。但傳統(tǒng)胸腔鏡視野多為2D視野，操作依賴“杠桿”原理，且沒有關(guān)節(jié)活動(dòng)，因此在狹小空間的精細(xì)操作方面存在一定的缺陷。達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人的問世，則很好地填補(bǔ)了傳統(tǒng)胸腔鏡的缺陷。 在早期肺癌治療方面，回顧性分析了國(guó)內(nèi)某肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心2013年5月至2016年4月3年間的連續(xù)1 075例接受肺葉切除治療的Ⅰ期肺癌患者（其中237例機(jī)器人手術(shù)、838例胸腔鏡手術(shù)）資料，與胸腔鏡組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人組在清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后引流管留置時(shí)間、術(shù)后1 d引流量以及術(shù)后住院時(shí)間方面要顯著優(yōu)于胸腔鏡組。2017年的一項(xiàng)納入14個(gè)研究共計(jì)7 438例接受機(jī)器人或胸腔鏡肺葉或肺段切除的薈萃分析研究證實(shí)，在術(shù)后30 d死亡率以及中轉(zhuǎn)開胸率方面，機(jī)器人組要顯著優(yōu)于胸腔鏡組，而在術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、拔管時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)目及站數(shù)方面并無顯著差異。淋巴結(jié)是肺癌手術(shù)的重要部分，而淋巴結(jié)升期是評(píng)判手術(shù)根治性的一項(xiàng)重要指標(biāo)。一項(xiàng)納入1 053例臨床分期N0/N1并接受肺葉切除治療的肺癌患者的回顧性對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人肺癌手術(shù)淋巴結(jié)升期與開胸手術(shù)差異不大，而胸腔鏡手術(shù)組則顯著低于開胸手術(shù)。在長(zhǎng)期腫瘤學(xué)隨訪方面，2016年的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡和機(jī)器人在治療臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌方面總生存（overall survival，OS）以及無病生存（disease free survival, DFS）跟開胸手術(shù)相比無差異，但顯著縮短住院時(shí)間。 達(dá)芬奇機(jī)器人的3D視野、靈活的關(guān)節(jié)活動(dòng)以及操作的精準(zhǔn)性使得其操作更接近開胸手術(shù)，在縫合及精細(xì)操作上的優(yōu)勢(shì)顯著，因此在復(fù)雜手術(shù)（包括局部晚期肺癌以及復(fù)雜段切除術(shù)）的診療方面應(yīng)該具備胸腔鏡無法比擬的優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過探索發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人4孔法（3臂＋1輔助孔）能夠涵蓋幾乎所有的肺部手術(shù)，術(shù)中無需更換手術(shù)器械，能夠盡可能減少更換器械等耗費(fèi)的時(shí)間，能夠最大限度發(fā)揮臺(tái)上助手的能力，并且非常有助于鍛煉與培養(yǎng)助手的手術(shù)技巧。 綜上可見，與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，機(jī)器人肺癌手術(shù)有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，無論是在早期肺癌或是局部晚期肺癌診治方面，既能夠保證長(zhǎng)期腫瘤學(xué)生存又能盡量減少圍手術(shù)期的創(chuàng)傷。但是跟傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)相比，盡管部分研究證實(shí)機(jī)器人手術(shù)在圍手術(shù)期方面有可能優(yōu)于胸腔鏡手術(shù)，但尚無有力證據(jù)證實(shí)在長(zhǎng)期腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)方面的優(yōu)勢(shì)，而機(jī)器人手術(shù)高昂的費(fèi)用也成為限制其推廣的重要因素，因此還需要更多、設(shè)計(jì)更為合理的研究來進(jìn)一步證實(shí)。但是，相信隨著技術(shù)的升級(jí)以及國(guó)產(chǎn)機(jī)器人的蓬勃發(fā)展，機(jī)器人推廣開來并不是遙不可及的夢(mèng)想。2021年03月27日3536
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 免疫治療進(jìn)軍早期肺癌 輔助、新輔助雙開花！ 3 月 22 日，羅氏宣布該公司研發(fā)的 PD-L1 單抗阿替利珠單抗的 III 期臨床 IMpower010 （NCT02486718）達(dá)到無病生存期（DFS）主要終點(diǎn)。這是首個(gè)在 III 期臨床中較之最佳支持治療（BSC）表現(xiàn)出對(duì)早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫療法。 相比于晚期肺癌的內(nèi)科姑息治療，可手術(shù)的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望長(zhǎng)期治愈的人群，因此提高這部分人群的無病生存時(shí)間，是非常重要的臨床方向。而免疫治療，在拿下晚期肺癌后，已經(jīng)不斷向早期布局。 T藥輔助治療NSCLC曝陽(yáng) IMpower010 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球多中心 III 期臨床，評(píng)估 IB-IIIA 期 NSCLC 患者經(jīng)手術(shù)切除并接受順鉑治療后 Tecentriq 相比 BSC 的療效和安全性。研究納入了 1005 位患者，主要研究終點(diǎn)是 DFS，主要次要終點(diǎn)包括 OS。 結(jié)果顯示，阿替利珠單抗在所有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隨機(jī) II-IIIA 期人群中，在手術(shù)和化療后作為輔助治療的 DFS 均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，且 DFS 獲益的程度在 PD-L1 陽(yáng)性人群中尤為明顯。具體數(shù)據(jù)將在后續(xù)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。 O、K、I、T紛紛布局輔助治療 隨著人們對(duì)免疫治療不斷的探索，免疫治療在早期腫瘤中也展現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景。T藥是首個(gè)在 III 期臨床中較之最佳支持治療（BSC）表現(xiàn)出對(duì)早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫療法。但其實(shí)，O、K、I藥輔助治療的臨床研究也已經(jīng)進(jìn)入三期。 早期新輔助 O藥率先交卷 在術(shù)前新輔助治療方面，免疫治療能否相比傳統(tǒng)的化療為患者獲得更大的受益，O藥首先做出了答案。 01 NADIM研究： O+化療作為IIIA期NSCLC新輔助治療， PFS和OS提升顯著！ NADIM的研究是一項(xiàng)評(píng)價(jià)nivolumab聯(lián)合化療新輔助治療IIIA期NSCLC療效的開放性，多中心，單臂的2期試驗(yàn)。共納入46例EGFR和ALK突變陰性的IIIA期NSCLC患者。所有患者接受每周期第一天靜脈輸注:O藥(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡鉑(6 mg/mL / min)，21天為一個(gè)周期的新輔助治療。在治療第3個(gè)周期開始后第42-49天進(jìn)行手術(shù)治療，切除原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)。術(shù)后3-8周，患者手術(shù)恢復(fù)后開始靜脈注射nivolumab作為輔助治療，固定劑量為每2周240mg，持續(xù)4個(gè)月，然后每4周固定劑量為480mg，直到第12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)是24個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存（PFS）率,次要終點(diǎn)為3年的總生存(OS)率等。 中位隨訪24個(gè)月后，PFS和OS均未達(dá)到。但其他已成熟數(shù)據(jù)非常耀眼： （1）46例患者中有35例（76％）總體反應(yīng)良好。2名（4％）達(dá)到CR，33名（72％）有PR，其余11名（24％）SD。ORR達(dá)到76%,DCR更是高達(dá)100%,新輔助治療期間沒有患者發(fā)生疾病進(jìn)展。37例接受nivolumab輔助治療的患者中有33例（89％）在CT等檢查發(fā)現(xiàn)已無疾病跡象。 （2）病理緩解情況，41例接受手術(shù)的患者中有34例（83％；95％CI 68-93）產(chǎn)生良好的病理緩解，其中26例（63％）為病理完全緩解，包括9例疾病穩(wěn)定患者中有3例（33％）和30例部分緩解中的22例（73％）。在接受手術(shù)的41例患者中，有37例（90％）實(shí)現(xiàn)了臨床病理降期。 (3)長(zhǎng)期療效上，12個(gè)月PFS率為95.7％，18個(gè)月PFS率為87.0％,24個(gè)月PFS率為77.1%。這與傳統(tǒng)單純化療IIIA期NSCLC患者中位PFS約為13個(gè)月相比，無病生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。 （4）12個(gè)月OS率為97.8％，18個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為93.5％，89.9％。相比傳統(tǒng)化療新輔助的3年OS率僅在30%。提升顯著！該研究結(jié)果也正式發(fā)表在柳葉刀雜志上，為為免疫新輔助出現(xiàn)的首個(gè)數(shù)據(jù)。 02 CheckMate-816研究： O藥+化療對(duì)比化療的III期研究達(dá)到pCR終點(diǎn)！ 2020年10月7日百時(shí)美施貴寶官方宣布其三期臨床研究（CheckMate-816）達(dá)到了可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病理完全應(yīng)答（pCR）的主要終點(diǎn)。在試驗(yàn)中，與單純化療的患者相比，術(shù)前接受Opdivo（nivolumab）聯(lián)合化療的患者在切除組織中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞跡象。 CheckMate-816是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心三期床研究，旨在評(píng)價(jià)Opdivo聯(lián)合化療與單純化療作為可切除非小細(xì)胞肺癌患者新輔助治療的療效。在初步分析中，358名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受Opdivo 360mg+含鉑兩藥化療，一組接受單純含鉑化療，每三周接受三次，至多三次，然后手術(shù)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為病理完全應(yīng)答（pCR）和無事件存活率（EFS）。 此次公布的結(jié)果顯示，歐狄沃（納武利尤單抗）聯(lián)合化療作為可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療，可顯著改善腫瘤病理完全緩解，達(dá)到主要研究終點(diǎn)，這是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療在肺癌新輔助治療中III期臨床研究中達(dá)到的首個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，為可切除非小細(xì)胞肺癌患者帶來顯著優(yōu)于化療的治療獲益。為早期肺癌患者的長(zhǎng)期生存提供了更優(yōu)的治療方案！ NADIM、Checkmate816研究和IMpower010研究紛紛曝陽(yáng)，正式開啟了早期肺癌免疫新輔助、輔助治療的大門，為可手術(shù)肺癌患者提供了更優(yōu)質(zhì)的治療方案，帶來更長(zhǎng)的無病生存和治愈可能。在晚期肺癌免疫治療探索4年后，終于向早期肺癌發(fā)起了免疫進(jìn)軍！ 參考來源 https://www.onclive.com/view/atezolizumab-improves-dfs-over-bsc-in-pd-l1-resectable-early-stage-nsclc REFERENCE 聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。 本文版權(quán)歸找藥寶典所有，任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)載需獲得找藥寶典授權(quán)，在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并標(biāo)注來源“找藥寶典”。 媒體合作請(qǐng)聯(lián)系：xiaoxi730893 點(diǎn)擊“閱讀原文”，報(bào)名參加臨床試驗(yàn) 閱讀原文閱讀 1427 分享收藏 贊8在看5 寫下你的留言 搜索 pd-1對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效 2021自費(fèi)pd1價(jià)格 上海免疫治療癌癥醫(yī)院 pd1起效前兆 肺癌免疫治療2年后停藥 2021免疫治療醫(yī)保目錄2021年03月24日1734
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滕月娥主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 腫瘤內(nèi)科 隨著時(shí)代進(jìn)步和科技的發(fā)展，抗腫瘤治療的藥物也日新月異。新藥不斷問世，藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)也就越來越多。但同時(shí)，患者及家屬對(duì)于臨床試驗(yàn)的疑惑也越發(fā)顯著，臨床試驗(yàn)是把患者當(dāng)作小白鼠嗎？ 首先，國(guó)家對(duì)于臨床試驗(yàn)的監(jiān)管是非常嚴(yán)格的，對(duì)患者開放的臨床試驗(yàn)，都是在臨床試驗(yàn)前經(jīng)過I期及II期臨床研究，在充分保證試驗(yàn)藥物的安全性和治療療效的基礎(chǔ)上，才大規(guī)模招募患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所以療效和安全性是完全沒有問題的。還有部分臨床試驗(yàn)的藥物是已經(jīng)上市的藥物，可以通過正常途徑購(gòu)買的。所以大家可以對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究藥物放心。 其次，臨床試驗(yàn)也是為了比較新藥或新的治療方案對(duì)比老藥或傳統(tǒng)方案的差別，該藥物或者該方案很大幾率會(huì)成為此領(lǐng)域未來的優(yōu)選方案,如果您有機(jī)會(huì)參加臨床研究，您最有可能優(yōu)先接受更優(yōu)效的，更先進(jìn)的治療手段。 再者，參與臨床試驗(yàn)的患者，相關(guān)治療和檢查的費(fèi)用都是免費(fèi)的，可以為患者及其家庭省下很大一部分開銷，并且很有可能在讓患者在免費(fèi)的治療中獲得最佳的治療療效。 另外，為了保證上市藥物或治療方案的質(zhì)量，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量嚴(yán)格把控，保證了患者治療效果評(píng)估的準(zhǔn)確性和嚴(yán)謹(jǐn)性，確?；颊咴谂R床試驗(yàn)中獲得最大的利益。 最后，針對(duì)藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，我們有相關(guān)人員對(duì)藥物的安全性和不良反應(yīng)進(jìn)行全面的監(jiān)管，保證了溝通的及時(shí)性。若患者出現(xiàn)相關(guān)問題，管理人員會(huì)在第一時(shí)間和醫(yī)生進(jìn)行匯報(bào)，并進(jìn)行相應(yīng)的處理，盡最大的努力盡早將問題解決，保證患者的及時(shí)治療和不良反應(yīng)的處理。因此，臨床試驗(yàn)并不是把患者當(dāng)成小白鼠，而是從患者的角度出發(fā)，讓患者能夠從新藥的臨床試驗(yàn)中獲得最大的利益。2021年03月14日1816
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薛興陽(yáng)主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 互相關(guān)注ROS1是NSCLC上重要驅(qū)動(dòng)基因，克唑替尼是目前唯一批準(zhǔn)的靶向藥物。來自美國(guó)麻省總醫(yī)院Alice T. Shaw教授在JTO發(fā)表綜述，系統(tǒng)總結(jié)ROS-1重排NSCLC生物學(xué)和治療進(jìn)展，重點(diǎn)是如何克服克唑替尼耐藥和優(yōu)化治療流程。ROS1是NSCLC上重要驅(qū)動(dòng)基因，克唑替尼是目前唯一批準(zhǔn)的靶向藥物。來自美國(guó)麻省總醫(yī)院Alice T. Shaw教授在JTO發(fā)表綜述，系統(tǒng)總結(jié)ROS-1重排NSCLC生物學(xué)和治療進(jìn)展，重點(diǎn)是如何克服克唑替尼耐藥和優(yōu)化治療流程。介紹2007年首次在NSCLC上發(fā)現(xiàn)ROS-1重排，陽(yáng)性率1%~2%。2016年3月FDA批準(zhǔn)ALK/ROS-1/MET抑制劑克唑替尼治療晚期ROS-1重排 NSCLC，成為ROS-1陽(yáng)性肺癌歷史上第一個(gè)靶向藥物。在Ⅰ期PROFILE1001研究中，克唑替尼治療ROS-1重排NSCLC的ORR為72%，中位PFS為19.2個(gè)月。盡管有效時(shí)間較長(zhǎng)，但耐藥不可避免。目前克唑替尼仍是ROS-1重排NSCLC唯一靶向藥物，亟需發(fā)展新的藥物。本文梳理最新的ROS-1重排NSCLC生物學(xué)和治療進(jìn)展，探討克唑替尼耐藥機(jī)制，及如何根據(jù)耐藥機(jī)制指導(dǎo)治療。下圖為ROS1重排在肺癌發(fā)展歷程圖ROS-1功能ROS1為跨膜酪氨酸激酶，屬于胰島素受體家族，與禽流感肉瘤病毒UR的v-ros序列同源，位于6q22.1上。N端為大分子胞外端，單通道疏水跨膜通道，C端為胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。雖然與ALK同源，但不是所有ALK抑制劑均可同時(shí)抑制ROS-1和ALK活性。目前肺癌上共發(fā)現(xiàn)14種ROS-1基因融合形式，包括CD74、SLC34A2、SDC4等，ROS1融合蛋白激酶活性還不明確。與ALK不同的是，ALK重排的融合蛋白通過二聚化誘導(dǎo)激酶激活，ROS1沒有此功能。ROS1激活通過MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和 SHP1/2通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。不同ROS1融合形式是否具有不同的表達(dá)水平、激酶活性和致癌性還不清楚。下圖為在肺癌上ROS-1基因融合形式及所占比例臨床病理特點(diǎn)ROS1陽(yáng)性肺癌多見于年輕，不吸煙或輕度吸煙肺腺癌，肺鱗癌和大細(xì)胞發(fā)現(xiàn)ROS1重排但罕見。ROS1和ALK臨床病理特征不完全相同，對(duì)比39例ROS1和196例ALK融合NSCLC，診斷時(shí)ROS1陽(yáng)性患者胸外及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率較低，顱內(nèi)累積轉(zhuǎn)移率發(fā)生率也較低?？傮w上驅(qū)動(dòng)基因ROS1與EGFR、KARS相互獨(dú)立不重疊，盡管有個(gè)別重疊突變的報(bào)道。檢測(cè)尚無正式批準(zhǔn)的ROS檢測(cè)方式，多參看ALK。其中FISH最常用，此外還包括IHC、RT-PCR和NGS。ROS1 FISH檢測(cè)使用雙色背離探針，紅色和綠色標(biāo)記ROS1斷點(diǎn)的3’和5’端，黃色信號(hào)為無基因融合?！暗湫汀北憩F(xiàn)為紅、綠色分離，“不典型”表現(xiàn)為3’紅色信號(hào)分離。FISH檢測(cè)閾值為15%，多使用福爾馬林固定標(biāo)本，但因樣本量小或染色體斷裂導(dǎo)致FISH假陽(yáng)性或假陰性出現(xiàn)。IHC較FISH節(jié)省時(shí)間，商業(yè)化ROS1 D4D6抗體敏感性100%，特異性達(dá)到92%~100%。ROS1 IHC結(jié)果判讀比ALK要困難，因?yàn)槿旧诎麅?nèi)位置不固定；良性肺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、骨轉(zhuǎn)移部位骨巨細(xì)胞可表達(dá)ROS1；染色背景比ALK深；非整倍體導(dǎo)致IHC假陽(yáng)性。IHC作為篩查ROS1是不足的，需要FISH和NGS確認(rèn)。NGS1可發(fā)現(xiàn)不同ROS1融合類型，但成本高于FISH和IHC，需要對(duì)不同NGS平臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證。多重錨定PCR檢測(cè)319例FFPF肺癌標(biāo)本，以FISH作為參照，敏感性和特異性均為100%。靶向藥物克唑替尼因ROS-1和ALK激酶區(qū)49%氨基酸相同，而在ATP集合區(qū)77%氨基酸相同，為ALK抑制劑作用于ROS-1提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。類似故事，以MET抑制劑研發(fā)的克唑替尼，卻首先批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC。臨床前研究顯示克唑替尼可抑制ROS1， ROS1 IC50值為60nM。Ⅰ期PROFILE拓展研究納入ROS1重排NSCLC，共50例，克唑替尼ORR為72%，DCR為90%，中位PFS為19.2個(gè)月。在后續(xù)Ⅱ期研究中克唑替尼PFS縮短，在法國(guó)Ⅱ期和回顧性EUROS1研究中位PFS為9~10個(gè)月，但兩項(xiàng)研究?jī)H30余例患者。東亞更大樣本Ⅱ研究，納入127例ROS1重排NSCLC，中位PFS為13.4個(gè)月?？诉蛱婺崮退幏譃榕R床耐藥和分子耐藥。臨床耐藥模式，如寡轉(zhuǎn)移或僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，可局部處理后繼續(xù)使用克唑替尼。耐藥后二次活檢可幫助了解耐藥機(jī)制更合理選擇藥物。分子耐藥主要分為二次突變或旁路激活。二次突變即ROS-1激酶區(qū)突變，占50%~60%，高于ALK激酶區(qū)20%~25%突變率，可能與克唑替尼結(jié)合部位不同及對(duì)ROS1抑制作用更強(qiáng)。ROS1耐藥突變最常見為G2032R，類似ALK的G1202。G2032R是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)耐藥突變，導(dǎo)致藥物結(jié)合障礙，與藥物劑量無關(guān)。對(duì)克唑替尼治療耐藥的17例標(biāo)本分析，G2032R發(fā)生率為41%，強(qiáng)調(diào)了G2032R在ROS1繼發(fā)耐藥中占有重要地位。另一個(gè)耐藥突變?yōu)镈2033N，與ALK D1203N類似，影響D2033殘基與克唑替尼結(jié)合的靜電效應(yīng)。其他耐藥突變S1986Y/F、L2026M。脫靶作用也是克唑替尼耐藥原因，目前僅有個(gè)案報(bào)道。 旁路激活如KIT突變、D816G，EGFR信號(hào)通路上調(diào)。組織轉(zhuǎn)化例如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能對(duì)克唑替尼耐藥，分子機(jī)制上MET改變、鈣黏蛋白下降或vimentin增加，但未觀察到腺癌向小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也許隨著病例增多會(huì)看到這種現(xiàn)象。研發(fā)中的ROS1抑制劑圖為正在研發(fā)ROS1抑制劑，與不同的激酶結(jié)合區(qū)結(jié)合，克服耐藥機(jī)制不同，毒性和CNS活性不同。色瑞替尼在HCC78細(xì)胞系上抑制ROS1的CI50值50 nM。韓國(guó)進(jìn)行Ⅱ期研究，32例ROS1陽(yáng)性NSCLC，色瑞替尼750mg每日一次。因2例既往克唑替尼耐藥患者無效，研究調(diào)整為只納入克唑替尼未治療患者。ORR為67%，DCR為87%，未經(jīng)克唑替尼治療的中位PFS為19.3個(gè)月，顱內(nèi)有效率為25%，顱內(nèi)DCR為63%。色瑞替尼無法克服克唑替尼耐藥，色瑞替尼可抑制守門基因L2026M，但不能抑制G2032R、D2033N、L1951R和S1986Y/F。Ⅱ期研究中色瑞替尼相關(guān)毒性腹瀉（78%）、惡心（59%）、厭食（56%）、嘔吐（53%），整體毒性高于克唑替尼。Brigatinib抑制ROS1的IC50值7.5nm 。Ⅰ/Ⅱ期研究中2例克唑替尼耐藥患者，1例穩(wěn)定、1例疾病進(jìn)展。體外試驗(yàn)Brigatinib可抑制L2026M，但對(duì)G2032R， D2033N或L1951R無效，同色瑞替尼一樣Brigatinib無法用于克唑替尼耐藥患者，Lorlatinib為高效、選擇性抑制ALK/ROS1及CNS通透性強(qiáng)小分子TKI。標(biāo)準(zhǔn)劑量100mg的 Lorlatinib，腦脊液血漿藥物濃度比為61%~96%。Ⅰ期研究納入12例ROS1重排NSCLC，ORR為50%，PFS為7個(gè)月，5例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移4例有效。體外研究Lorlatinib可抑制克唑替尼多種耐藥，包括L2026M、S1986Y/F和D2033N。臨床報(bào)道一例S1986Y/F耐藥突變Lorlatinib治療后長(zhǎng)期有效，但Lorlatinib對(duì)G2032R耐藥突變療效有限，因?yàn)镮C50值為177nM~508nM。Entrectinib在ROS1上IC50值低于5nM，且對(duì)G2032R和L2026M有抑制作用。Ⅰ期研究14例克唑替尼未治療患者，Entrectinib的ORR為86%（顱內(nèi)有效率為63%），中位PFS為19個(gè)月，但在6例克唑替尼耐藥無觀察有效患者。納入克唑替尼治療僅顱內(nèi)進(jìn)展患者entrectinib的Ⅱ期研究正在進(jìn)行?？ú┨婺釣槎喟悬c(diǎn)TKI，可抑制MET、VEGFR2、RET和KIT，批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌和腎癌。近期研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼可抑制ROS1，克服G2032R 和D2033N耐藥突變。抑制G2032R和D2033N的IC50值分別為13.5~26nM和0.8nM。文獻(xiàn)報(bào)道一例克唑替尼D2033N耐藥后卡博替尼完全緩解。D2033N耐藥后可選卡博替尼，但因靶點(diǎn)并非高選擇性，毒性較高包括手足綜合癥、胃腸道毒性、心血管毒性。DS-6051b為口服ROS1/TRK抑制劑，Ⅰ期研究納入13例患者，8例可評(píng)效，ORR為62.5%，DCR為100%，3例克唑替尼耐藥患者無效。TPX-0005可抑制守門基因和耐藥突變，臨床前研究可抑制ROS1 G2032R和旁路激活如SRC和FAK，目前Ⅰ期研究正在進(jìn)行。治療策略在新藥數(shù)據(jù)有限情況下，如何選擇ROS1抑制劑，如何銜接各種治療是很難回答問題。作者根據(jù)目前循癥醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)ROS1重排肺癌治療路徑，見下圖?？诉蛱婺釣闃?biāo)準(zhǔn)的一線治療?？诉蛱婺嶂委熯M(jìn)展后在可行和安全情況下，推薦進(jìn)行二次活檢，分析ROS1耐藥機(jī)制。若組織無法獲得，進(jìn)行NGS液態(tài)活檢，但敏感性會(huì)下降。二次活檢ROS1還存在，提示腫瘤仍對(duì)ROS1這條通路依賴，對(duì)G2032突變lorlatinib療效欠佳，可加入TPX-0005或卡博替尼試驗(yàn)。克唑替尼治療后ROS1消失，可選擇化療（對(duì)含培美曲塞方案化療敏感），新型ROS1 TKI只作為嘗試。免疫療法對(duì)TKI治療進(jìn)展的ROS陽(yáng)性肺癌作用還不明確，需要分析生物標(biāo)志物PD-L1表達(dá)、腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)和腫瘤突變負(fù)荷以對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測(cè)2021年02月16日5984
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上，PACIFIC研究數(shù)據(jù)也進(jìn)行了更新。從既往的數(shù)據(jù)來看，Ⅲ期NSCLC的療效不是很理想，ⅢA期的5年生存率是36%，ⅢB期是26%，ⅢC期更低為13%。而現(xiàn)在有了PACIFIC研究，Ⅲ期不可切NSCLC患者的4年OS率基本上達(dá)到50%，這是一個(gè)非常好的結(jié)果。同時(shí)，免疫治療有“長(zhǎng)拖尾效應(yīng)”，提示我們通過PACIFIC模式，未來40%以上的患者達(dá)到臨床治愈也是有可能的。2021年02月14日1051
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 肺癌最常見的突變是EGFR基因突變，對(duì)于晚期肺癌來說如果存在敏感EGFR基因突變，吃靶向藥是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，目前針對(duì)EGFR突變的靶向藥有三代，抗腫瘤活性最強(qiáng)的應(yīng)該屬于第三代靶向藥。現(xiàn)在大家可以用到的第三代靶向藥有兩個(gè)，一個(gè)是進(jìn)口的奧西替尼，一個(gè)是國(guó)產(chǎn)的阿美替尼。 第三代靶向藥治療肺癌效果好，但也有一個(gè)缺點(diǎn)，就是價(jià)格比較貴，讓有一部分患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因不能用到最好的治療。國(guó)家前段時(shí)間最新的醫(yī)保談判已經(jīng)塵埃落定，據(jù)從內(nèi)部消息透露，在今年初，第三代針對(duì)EGFR的這兩種靶向藥都會(huì)給大家?guī)韺?shí)實(shí)在在的好處。 先拿進(jìn)口的奧西替尼來說，一些審批適應(yīng)癥已經(jīng)批準(zhǔn)，并且價(jià)格從現(xiàn)在的15,300降到了5000多，也就是說在天津的患者，每個(gè)月5000塊錢還可以進(jìn)醫(yī)保的門特，自己大概負(fù)擔(dān)1000多塊錢，要知道這個(gè)藥在幾年前還是每個(gè)月5萬塊錢純自費(fèi)呢。 接下來我們?cè)僬f說國(guó)產(chǎn)的阿美替尼，阿美替尼一個(gè)月費(fèi)用從現(xiàn)在的9000塊降到了每個(gè)月3000塊，并且也進(jìn)了醫(yī)保和門特，自己負(fù)擔(dān)就更小了。阿美替尼的醫(yī)保審批適應(yīng)癥是二線有T790M突變的患者可以用。 其他省市的醫(yī)保政策和價(jià)格我不太敢確定，以上說的只是我們天津的最新的消息。最終的價(jià)格和政策以出臺(tái)的消息為準(zhǔn)，我只是把最新聽到的消息給大家分享，未免有些不準(zhǔn)確的地方。之所以給大家講這個(gè)，就是幫大家樹立信心，肺癌治療會(huì)有層出不窮的新藥問世，并且之前遙不可及的價(jià)格變得也可以使我們普通工薪階層接受，所以大家得了肺癌一定要有信心，不要放棄。2021年01月06日1061
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邢士超主任醫(yī)師 寧波大學(xué)附屬陽(yáng)明醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 如果罹患肺癌是不幸的，但是如果有ALK突變，你一定是不幸中的幸運(yùn)兒。ALK突變被業(yè)界成為 “鉆石”突變，因其藥物的高有效性和長(zhǎng)生存性，目前現(xiàn)有藥物即可為患者獲得中位7-8年的生存時(shí)間。而2020年，更是各大ALK-TKI豐收的一年。這一年，我們見證了首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK-TKI上市，我們見證二代TKI塞瑞替尼獲批一線適應(yīng)癥，也見證各大TKI一線數(shù)據(jù)紛紛曝陽(yáng)……今天，我們就來盤點(diǎn)一下今年ALK領(lǐng)域的大事件。一、恩莎替尼1. 首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK-TKI正式獲批二線11 月19 日，中國(guó)藥監(jiān)局（NMPA）最新批件顯示，貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的ALK抑制劑鹽酸恩莎替尼膠囊（商品名：貝美納）正式在中國(guó)獲批上市，二線治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。在恩莎替尼獲批前，在中國(guó)上市的ALK-TKI僅有一代可做替尼和二代塞瑞替尼和阿來替尼，而二代布加替尼和三代勞拉替尼并未在大陸上市。恩莎替尼的上市也將打破ALK領(lǐng)域目前國(guó)內(nèi)沒有自主創(chuàng)新藥的格局，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)原研藥空白。此次獲批是基于2019年柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)發(fā)布的鹽酸恩莎替尼中國(guó)Ⅱ期注冊(cè)臨床研究結(jié)果，該研究是由廣州中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭發(fā)起?？诉蛱婺嶂委熌退幒蟮耐砥诨蜣D(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC，給予恩莎替尼225mg QD治療方案（空腹或與食物同服）。今年9月2日貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告，更新了恩莎替尼注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)：截至2019年5月31日，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的整體人群ORR為52.6%（95%CI，44.4-60.6），DCR為87.8%（95%CI，81.6-92.5），中位PFS為11.2個(gè)月（95%CI，7.6-11.9）；顱內(nèi)療效方面：顱內(nèi)ORR為71.4%（95%CI，55.4-84.3），顱內(nèi)DCR為95.2%（95%CI，83.8-99.4）。2. 逆勇而上 恩莎替尼一線數(shù)據(jù)曝陽(yáng)當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年8月8日，世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，恩沙替尼對(duì)比克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（NCT02767804）eXalt3研究公布數(shù)據(jù)：恩莎替尼組和克唑替尼組中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為25.8和12.7月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是說，相對(duì)于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)整后意向治療患者中，恩沙替尼中位PFS未達(dá)到（HR 0.45），而克唑替尼仍為12.7月。整體客觀緩解率（ORR）恩沙替尼優(yōu)于克唑替尼，分別為75%和67%；兩組mDOR均未達(dá)到，3年DOR率分別為58.7%和26.7%；顱內(nèi)應(yīng)答率方面來看，恩沙替尼也是碾壓克唑，兩組腦轉(zhuǎn)移患者ORR分別為64%和21%，此外從首次顱內(nèi)進(jìn)展率來看，恩沙替尼也要優(yōu)于克唑替尼（4% vs. 24%/1年）；安全性方面，二者相當(dāng)。在目前國(guó)內(nèi)獲批的三款A(yù)LK抑制劑中，二線治療，恩莎替尼在ORR方面可與塞瑞、阿來相媲美。二、潛在“best-in-class”！塔吉瑞生物第三代ALK抑制劑獲批臨床12月17日，根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公示，塔吉瑞生物以化學(xué)藥品第1類遞交的TGRX-326片獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為：ALK陽(yáng)性或/或ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。根據(jù)公開資料，TGRX-326是靶向作用于EML4-ALK融合基因的ALK第三代高效抑制劑。根據(jù)塔吉瑞生物早前發(fā)布的新聞稿，TGRX-326是用于治療ALK陽(yáng)性NSCLC的新一代強(qiáng)效抑制劑，具備成為“best-in-class”的潛力，有望為肺癌患者帶來全新的治療方案。此外，它能夠透過血腦屏障，預(yù)計(jì)對(duì)晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有優(yōu)異效果。但獲批臨床只是萬里長(zhǎng)征的第一步，期待TGRX-326取得很好的臨床數(shù)據(jù)，早日獲批上市。三、塞瑞替尼篇1. 減量增效 一線正式在華獲批2020年5月28日，NMPA正式批準(zhǔn)塞瑞替尼單藥適用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。自此，塞瑞替尼再添一新適應(yīng)癥，入局ALK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療，為醫(yī)生提供了新選擇，為患者帶來切實(shí)獲益。獲批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。其實(shí)，ASCEND-4研究是對(duì)塞瑞替尼具有奠定性意義的臨床試驗(yàn)，但以750 mg/d空腹口服的標(biāo)準(zhǔn)劑量使用時(shí)，很多患者出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，ASCEND-8研究對(duì)塞瑞替尼的服藥方式及劑量進(jìn)行了探索，改用450mg隨餐。今年ESMO公布的ASCEND-8亞洲人群（74例）數(shù)據(jù)：74例亞洲人群納入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg隨餐口服治療；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治療；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治療。在無進(jìn)展生存時(shí)間PFS上，750mg空腹患者組的中位PFS已達(dá)到，為8.2個(gè)月（5.4-16.6）,而450mg隨餐組的中位PFS尚未達(dá)到，NE（16.9，NE），95%的置信區(qū)間低值已經(jīng)遠(yuǎn)高于750mg組。PFS提升明顯，3年P(guān)FS率高達(dá)58.9%！ASCEND-8的隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)37.65個(gè)月，中位OS尚未到達(dá)，但展示了36個(gè)月的生存情況，結(jié)果顯示，450mg隨餐組患者的3年生存率為93.1%（75.1%-98.2%），相較于750mg組的70.9%（47.9%-85.1%）的3年數(shù)據(jù)，超出了22%！PFS和OS上最新數(shù)據(jù)令人振奮，證明相比于750mg空腹，亞洲人群使用塞瑞替尼450mg隨餐優(yōu)勢(shì)在遠(yuǎn)期療效上更加顯著！450mg隨餐減量的舉措起到了切實(shí)有效地降低副反應(yīng)的效果，患者依從性顯著提升，由于AE導(dǎo)致的治療停止下降到7%！另外，在其他靶向藥物常出現(xiàn)的膽紅素升高、視力障礙和水腫方面，塞瑞替尼450mg隨餐口服的發(fā)生率均為零！即使在不易處理的胃腸道毒性上，塞瑞替尼450mg的發(fā)生率也顯著減低。總之。亞洲人群對(duì)450mg隨餐使用的獲益度更大，胃腸道副反應(yīng)更低，獲得了近期療效和遠(yuǎn)期療效的雙重提升，而這些優(yōu)勢(shì)都得益于450mg隨餐的給藥方式讓患者的治療依從性大大提高。同時(shí)，減量使用又大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可謂“一箭三雕”。2. 入腦效果強(qiáng)悍ASCEND-3數(shù)據(jù)更新ASCEND-3研究是一項(xiàng)II期，單臂研究，評(píng)估了既往接受≤3種化療方案且未接受ALK-TKI治療的患者使用塞瑞替尼（750mg，空腹口服）的療效及安全性。前期公布的數(shù)顯顯示，這部分患者經(jīng)研究者評(píng)估的ORR和PFS分別為67.7%和16.6個(gè)月。今年4月在線發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology雜志,公布患者最終OS數(shù)據(jù)。研究共納入124例患者，其中，接近60%為亞裔患者，39.5%的患者基線存在腦轉(zhuǎn)移。研究者評(píng)估的ORR和DCR分為67.7%和90.3%，中位至反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為1.8個(gè)月。研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS分別為16.6個(gè)月和19.4個(gè)月，中位OS為51.3個(gè)月。四、阿來替尼:一線數(shù)據(jù)再更新 5年OS率高達(dá)62.5%全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期ALEX研究頭對(duì)頭比較了阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的療效。今年，ALEX研究進(jìn)行了第三次數(shù)據(jù)更新，更新后的數(shù)據(jù)在今年ASCO以Poster的形式進(jìn)行展示后，同步發(fā)表于Annals of Oncology雜志，這次更新最大的亮點(diǎn)是公布了OS的數(shù)據(jù)，阿來替尼組和克唑替尼組中位隨訪時(shí)間分別為37.8個(gè)月和23.0個(gè)月，兩組的中位OS分別為未達(dá)到和57.4個(gè)月，兩組的5年OS率分別為62.5%和45.5%。阿來替尼同樣展現(xiàn)了較好的入顱腦的效果?；€有腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組的PFS分別為25.4個(gè)月和7.4個(gè)月，阿來替尼將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低63%；基線無腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組之間的PFS分別為38.6個(gè)月和14.8個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低54%。五、布加替尼篇1. 一線數(shù)據(jù)更新 喜提一線適應(yīng)癥5月23日，F(xiàn)DA擴(kuò)展批準(zhǔn)布加替尼的新適應(yīng)癥，用于一線ALK+的晚期NSCLC患者的治療。獲批是基于ALTA-1L研究，其第二次中期分析結(jié)果公布并于8月份發(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志。ALTA-1L研究是一項(xiàng)III期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究，頭對(duì)頭比較了Brigatinib和克唑替尼一線治療攜帶ALK融合的晚期NSCLC患者的療效及安全性。ALTA-1L研究本次更新的是中期分析結(jié)果，目前研究增加了14個(gè)月的隨訪時(shí)間，PFS事件發(fā)生的成熟度達(dá)到了75%。經(jīng)過延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，BIRC評(píng)估的布加替尼組對(duì)比克唑替尼組的中位PFS分別是24個(gè)月 vs 11個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年P(guān)FS率分別是48% vs 26%。研究者評(píng)估的兩組中位PFS分別是29.4個(gè)月 vs 9.2個(gè)月。在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后，布加替尼的療效依然保持非常良好的優(yōu)勢(shì)。2. 阿來耐藥也有效 同為二代，為何如此優(yōu)秀？今年ASCO大會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)針對(duì)日本人群開展的單臂Ⅱ期J-ALTA研究，評(píng)估了布加替尼治療阿來替尼耐藥（無論是否接受過克唑替尼），以及既往至多接受過2種ALK TKI治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效。研究共納入72例患者，其中47例接受過阿來替尼（阿來替尼一線用藥或一線克唑替尼二線阿來替尼）。47例接受過阿來替尼±克唑替尼的患者中，布加替尼治療的ORR為30%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為6.1個(gè)月，中位PFS達(dá)到7.3個(gè)月，1年P(guān)FS率37%。同為二代ALK TKI，布加替尼用于阿來替尼耐藥后卻能展現(xiàn)不錯(cuò)的效果，為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者帶來新的治療選擇。六、勞拉替尼篇：保底神藥沖擊一線，數(shù)據(jù)曝陽(yáng)輝瑞公司今年8月宣布，第三代ALK / ROS1-TKI、“高效”、“保底”的王牌靶向藥勞拉替尼用于初治晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的III期CROWN研究已達(dá)到主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)在今年ESMO大會(huì)上正式公布。CROWN是一項(xiàng)隨機(jī)開放的雙臂平行III期研究，在23個(gè)國(guó)家、104個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行，納入296位初治的IIIb/IV期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1的比例接受勞拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治療。結(jié)果顯示：根據(jù)BIRC評(píng)估，勞拉替尼可顯著延長(zhǎng)中位PFS，兩組分別為未達(dá)到和9.3個(gè)月，降低了72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。亞組分析顯示，不論腦轉(zhuǎn)移、種族、ECOG PS評(píng)分、性別、年齡、吸煙狀態(tài)，勞拉替尼的PFS獲益均優(yōu)于克唑替尼。次要研究終點(diǎn)方面，兩組ORR分別為76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，勞拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率高達(dá)82%，遠(yuǎn)超過克唑替尼組的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基線伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力?？傊?，今年是ALK領(lǐng)域豐收的一年，各大TKI紛紛向一線沖擊，阿來、塞瑞兩款二代TKI獲批一線，在PFS上具有顯著優(yōu)勢(shì)，塞瑞替尼減量的后3年OS率更是高達(dá)93.1%。國(guó)內(nèi)方面，我們迎來了首個(gè)國(guó)產(chǎn)ALK-TKI，為患者提供了更多的選擇，隨著各大研究數(shù)據(jù)的不斷更新，鉆石靶點(diǎn)ALK的神話將繼續(xù)上演……2020年12月18日3500
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2020年10月07日1844
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孟祥姣主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放療科 轉(zhuǎn)自《找藥寶典》，做了一定修改。 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80-85％。大約20％的NSCLC患者被診斷為IIIA期（N2），IIIA期患者處于可手術(shù)的邊界地帶，雖然這類患者可以通過手術(shù)治療，但預(yù)后較差，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約為13個(gè)月，3年總體生存率（OS）僅為30％。免疫聯(lián)合化療聯(lián)合大大改善了IV期NSCLC的治療效果，若將化免聯(lián)合用于NSCLC的新輔助治療中，效果如何呢？近日，柳葉刀《The Lancet》發(fā)布全球首個(gè)評(píng)估化免聯(lián)合進(jìn)行新輔助治療IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗腫瘤活性和生存結(jié)果的研究，為IIIA期NSCLC患者的治療提供了新的思路與選擇。 全球首個(gè)化免聯(lián)合新輔助治療IIIA期NSCLC。NADIM的研究是評(píng)價(jià)nivolumab聯(lián)合化療新輔助治療IIIA期NSCLC療效的開放性，多中心，單臂的2期試驗(yàn)。2017年4月26日至2018年8月25日之間，共納入46例IIIA期NSCLC患者?；颊呙恐芷诘谝惶祆o脈輸注:nivolumab(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡鉑(6 mg/mL / min)，21天為一個(gè)周期。第三個(gè)治療周期開始后第42-49天進(jìn)行手術(shù)治療。切除原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)，術(shù)后3-8周，患者手術(shù)恢復(fù)后開始靜脈注射nivolumab作為輔助治療，固定劑量為每2周240mg，持續(xù)4個(gè)月，然后每4周固定劑量為480mg，直到第12個(gè)月。 截止2020年1月31日，46例患者均接受新輔助治療， 41（89％）名患者接受了手術(shù)治療。在41位接受手術(shù)的患者中，有37位（90％）接受了至少一個(gè)周期的nivolumab輔助治療。輔助治療中位治療時(shí)間為10.8個(gè)月（10.4-11.0）。中位隨訪時(shí)間為24.0個(gè)月（ 21.4–28）。 （1）在總治療人群中，12個(gè)月PFS率為95.7％（95％CI 83.7–98.9），18個(gè)月PFS率為87.0％（95％CI 73.3-93.9）,24個(gè)月PFS率為77.1%（95％CI 59.9–87.7）。方案人群中，12個(gè)月的PFS率為100％（95％CI不可估計(jì)），第18個(gè)月和24個(gè)月的PFS率分別為91.9％（76.9–97.3）和87.9％（69.8–95.3）。以往IIIA期NSCLC患者中位PFS約為13個(gè)月，而化免新輔助中兩年P(guān)FS率為77%，中位PFS未達(dá)到，也就是說，化免新輔助的PFS至少是傳統(tǒng)治療的兩倍！術(shù)前采用化免聯(lián)合新輔助治療大大降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。而方案人群中，術(shù)前術(shù)后均采用免疫藥物，兩年P(guān)FS率更是高達(dá)87.9,進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)再降低。 （2）ITT人群中，12個(gè)月OS率為97.8％（95％CI 85.5–99.7），18個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為93.5％（81.1–97.8），89.9 ％（74.5–96.2）。方案人群中12個(gè)月OS率為100％（無法估計(jì)95％CI），在18個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為97.3％（82.3–99.6）,97.3％（82.3–99.6）。兩年OS率90%，對(duì)IIIA期NSCLC患者來說也是很大的進(jìn)步，以往情況下，3年OS率僅為30%，雖然本研究3年隨訪數(shù)據(jù)還未公布，但是90%的兩年生存率也是讓人驚艷的。而術(shù)前術(shù)后均采用免疫治療的患者中，18個(gè)月和24個(gè)月的OS率均為97.3%，半年內(nèi)無死亡病例，顯示出免疫治療的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)，讓人更佳期待后續(xù)數(shù)據(jù)的報(bào)道。 （3）客觀有效率76%（即76%的患者病變完全退縮或退縮50%以上）和 DCR100% 療效佳（即所有患者有效，用藥期間無進(jìn)展）。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，46例患者中有35例（76％）總體反應(yīng)良好。2名（4％）達(dá)到CR，33名（72％）有PR，其余11名（24％）SD。ORR達(dá)到76%,DCR更是高達(dá)100%,新輔助治療期間沒有患者發(fā)生疾病進(jìn)展。37例接受nivolumab輔助治療的患者中有33例（89％）在CT等檢查發(fā)現(xiàn)已無疾病跡象。病理緩解情況，41例接受手術(shù)的患者中有34例（83％；95％CI 68-93）產(chǎn)生良好的病理緩解，其中26例（63％）為病理完全緩解，包括9例疾病穩(wěn)定患者中有3例（33％）和30例部分緩解中的22例（73％）。在接受手術(shù)的41例患者中，有37例（90％）實(shí)現(xiàn)了臨床病理降期。 （4）安全性與化療相似，耐受性良好。46例患者中有43例（93％）在新輔助治療期間發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，14例（30％）發(fā)生了3級(jí)以上不良反應(yīng)。與治療有關(guān)的最常見的1或2級(jí)不良反應(yīng)是疲勞（50％），脫發(fā)（35％），惡心（33％），神經(jīng)毒性（28％），關(guān)節(jié)痛（26％），腹瀉（24％）和皮疹（22％）。與治療相關(guān)的最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是脂肪酶升高（7％）和中性粒細(xì)胞減少（7％）。新輔助治療期間報(bào)告的不良事件均未導(dǎo)致治療中斷，劑量降低，手術(shù)延遲或死亡。但是，在46名患者中，有3名（7％）因治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致術(shù)后無法接受nivolumab的輔助治療（2例因?yàn)檠簩W(xué)毒性，另一名患者因腎功能不全）。37例術(shù)后輔助治療患者中，32位（86％）發(fā)生1級(jí)或2級(jí)不良事件；最常見的是皮疹（51％），乏力（49％）和瘙癢（35％）。37名患者中有7名（19％）患有3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。最常見的3級(jí)以上的治療相關(guān)不良事件是脂肪酶升高（11％）和淀粉酶升高（8％）。37例患者中有5例（14％）因治療相關(guān)的不良事件而中斷了nivolumab的治療。輔助治療期間無不良事件導(dǎo)致死亡。 劃時(shí)代！化免聯(lián)合開啟腫瘤治療全周期覆蓋 這是第一個(gè)評(píng)估化免聯(lián)合進(jìn)行新輔助治療IIIA期可切除的NSCLC患者可行性、安全性、抗腫瘤活性和生存結(jié)果的研究。在化療中添加免疫藥物可耐受性良好，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生頻率與化療相似?；庑螺o助不延遲手術(shù)時(shí)間，在24個(gè)月時(shí)，無進(jìn)展生存率為77％，總生存率為90％。與輔助策略相比，在新輔助階段添加免疫藥物，可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)有助于早期免疫記憶的發(fā)展。當(dāng)然，研究者也表示，本研究的局限性包括樣本量小，IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者固有的異質(zhì)性以及缺乏隨機(jī)對(duì)照組。但瑕不掩瑜，本研究中的高療效和安全性均提示，化免聯(lián)合新輔助是IIIA期可切除的NSCLC患者非常有前景的治療選擇，NADIM II 2期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT03838159）正在進(jìn)行，也期待會(huì)有好的結(jié)果。2020年09月28日3144
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肺癌相關(guān)科普號(hào)
成興華醫(yī)生的科普號(hào)
成興華 副主任醫(yī)師
上海市胸科醫(yī)院
胸外科
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毛友生醫(yī)生的科普號(hào)
毛友生 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
胸外科
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余雯醫(yī)生的科普號(hào)
余雯 主任醫(yī)師
上海市胸科醫(yī)院
放療科
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