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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤內科 全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng) 2月19日 作為發(fā)病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關注。因此肺癌的靶向藥研發(fā)及上市一直是所有癌癥里最多的，靠著一代一代的靶向藥活過五年十年的肺癌患者已經(jīng)數(shù)不勝數(shù)。對于肺癌患者來說，這是一個充滿奇跡的時代！全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部為大家整理了目前肺癌治療的最新進展及已獲批的藥物治療，供大家參考。 肺癌精準治療時代-靶向藥悉數(shù)登場 靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，使晚期轉移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個月，5年生存率可達14.6%。 根據(jù)最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治療方案如下： 非小細胞肺癌新靶點及藥物方案如下： 因此，2020年非小細胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應檢測的靶點為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達 50-60%，常見的突變位點是外顯子19和21，占90%，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。 EGFR靶向治療方案 1劃重點-靶向治療方案： 有基因檢測的病友可以拿出來參考下。 EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。 EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼 EGFR 20 ins插入突變：目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下： 1.化療 2.阿法替尼和達可替尼 3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數(shù)據(jù)更新，ORR達到55% 4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100% 5.TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43% 6.JNJ-372后線治療EGFR 20ins，DCR為100% 7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效 2劃重點-EGFR耐藥方案 使用A+T、化療聯(lián)合TKIs方案延緩耐藥或再次進行基因檢測，如 EGFR 20外顯子T790M突變：AZD9291 新藥JNJ-372用于C797S、20ins、MET擴增患者有效； HER3突變：新藥U3-1402 ALK 對于確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機會，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關樣蛋白4）。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。 ALK靶向治療方案 KRAS KRAS突變是最致命的癌癥生長和發(fā)展的初始驅動遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預后較差，并且對護理標準治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計，KRAS基因突變出現(xiàn)在近： 90%的胰腺癌中， 30-40%的結腸癌中， 15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。 近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細胞肺癌腺癌中最常見的個體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。 KRAS G12C突變頻率 盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，但長期以來人們一直認為它是一種“不可摧毀的”蛋白質。這是因為這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合并損害其功能。至今沒有一種靶向藥獲批。 在2019的ASCO 上，一款新藥AMG510攻破了KRAS這個堅硬的堡壘，疾病控制率達到了100%，震撼了整個腫瘤界。 Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實體瘤可供評估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實體瘤。 重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來來逆轉奇跡！5例部分緩解的患者仍在繼續(xù)服藥中（7.3-27.4周），最長的已經(jīng)超過27周。 AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關的4級以上不良反應。 ROS1 ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。 臨床研究顯示，克唑替尼對 ROS1 陽性的 NSCLC 有效，其 ORR 達 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日，F(xiàn)DA加速批準了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治療成人和兒童患者神經(jīng)營養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。 在局部晚期或轉移性ROS1陽性非小細胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗結果表明，在51名ROS1陽性NSCLC患者中，總緩解率達到78%，完全緩解率達到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續(xù)時間超過12個月。值得一提的是，這些患者包括20名（占總入組患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉移患者，反應率為55％！ Repotrectinib 針對ROS1 / TRK / ALK 的第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Repotrectinib(普羅替尼，代號TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。 首次人體I / II期臨床試驗的早期結果證實：11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。 令人興奮的是，顱內反應率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。 有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。 目前這款新藥計劃進行全球第二階段研究。臨床試驗信息：NCT03093116，詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部咨詢（400-666-7998）。 RET NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！ LOXO-292 在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細胞肺癌的總體緩解率也為77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的數(shù)據(jù)中，BLU-667在48例可評估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達96%。既往做過鉑類化療患者（n=35）的有效率為60%，疾病控制率高達為100%。 另外，重點是對于未接受過其他治療晚期癌癥患者，采用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，有效率為71％。 值得大家注意的是，BLU-667對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關的基因突變！目前BLU-667已經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾！ MET MET 是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預后與轉歸密切相關。目前針對MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應用比較普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進入II及III期臨床試驗。 capmatinib 近日，F(xiàn)DA已受理MET抑制劑capmatinib（INC280）的新藥申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。 capmatinib正被評估用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經(jīng)治）的患者。 II期臨床研究GEOMETRY mono-1的陽性結果顯示，共97例患者入組： （1）在初治患者（28例，先前沒有接受過治療）中，總緩解率（ORR）為67.9%，疾病控制率（DCR）為96.4％，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.14個月，中位無進展生存期為9.69個月。 （2）在經(jīng)治患者（69例，先前已接受過治療，88.4%含鉑化療）中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率（DCR）為78.3％，中位緩解持續(xù)時間DOR為9.72個月，中位無進展生存期為5.42個月。 （3）約有一半的腦轉移患者對capmatinib應答（13人中有7人；54％）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變（31％），顱內疾病控制率DCR為92.3％（12/13）。 Tepotinib Tepotinib是一種高選擇性、ATP競爭性、可逆的、強效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。 正在進行的VISION研究的數(shù)據(jù)顯示：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測到MET基因存在第14號外顯子跳躍突變轉移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過多少種療法治療，與當前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結果。 HER2 在非小細胞肺癌中，HER-2擴增和HER-2過表達大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。 HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點突變，更容易出現(xiàn)腺癌、女性和不吸煙的患者中。 FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。 除此，達拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。 NTRK 自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鉆石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國常見的肺癌，乳腺癌，結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。 目前，已經(jīng)上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細胞肺癌患者的效果都非常顯著。 未完待續(xù)，期待新老靶點的新藥... 現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫(yī)療指導下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經(jīng)照進現(xiàn)實。 而對于肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水平等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點，而不是個別常見的靶點如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個癌癥患者都需要做的基因檢測，這十個問題一定要了解！ 隨著醫(yī)學的發(fā)展，我們離”治愈“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在權威正規(guī)的治療方案后，結合近年來最新的抗癌技術綜合治療，并采取積極的措施預防癌癥的復發(fā)和轉移，才能提高五年生存率，戰(zhàn)勝癌癥。2020年03月02日
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 腫瘤內科 1. 100%入腦！腦轉移神藥AZD3759在中國開啟臨床研究 Zorifertinib（AZD3759）是一種可逆性的新一代EGFR TKI，具備強效的血腦屏障穿透能力，在腦脊液、腦組織中可達到與血漿中相近的藥物濃度，即藥物吸收后可以完全入腦。 一項Ⅰ期研究顯示AZD3759的血腦屏障滲透率為100%，超過其他靶向藥物，現(xiàn)有的三代王牌藥奧希替尼也只達到2.5%-16%。 AZD3759的I期研究BLOOM試驗結果在2017年發(fā)表在《柳葉刀》子刊。劑量擴增組共納入了38例患者，其中包括既往未接受過EGFR TKI治療的腦轉移（n=16）和腦膜轉移（n=4）患者，以及既往接受過靶向治療的腦膜轉移患者（n=18）。初治患者的顱內ORR（客觀緩解率）達到83%之高，顱外ORR為72%。經(jīng)治的腦膜轉移患者中，ORR達到28%，DCR達到78%。根據(jù)現(xiàn)有的生存數(shù)據(jù)來看，EGFR TKI初治腦轉移患者接受Zorifertinib治療后，其中位PFS（無進展生存期）可達14個月左右，即便在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉移患者中，其中位OS（總生存期）也能夠達到10個月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治療，活過了3年。 圖A和B分別為顱內外靶病灶變化。圖C和D分別為未經(jīng)靶向治療患者的顱內外療效。圖E和F分別為EGFR靶向耐藥的腦膜轉移患者用AZD3759的療效。 目前，該藥也已經(jīng)在國內開展了臨床試驗，包括： ①一線頭對頭對比1代TKI治療EGFR腦轉移患者的II/III期研究； ②治療EGFR突變合并腦轉移NSCLC患者的I/II期研究。 2. 第四代ALK抑制劑：TPX-0131可解決勞拉替尼耐藥 美國Turning Point Therapeuti進入宣布推出一款ALK抑制劑TPX-0131，將在2020年上半年公布臨床前數(shù)據(jù)。由于該藥對現(xiàn)有的ALK抑制劑，包括1-3代藥（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿來替尼及勞拉替尼）耐藥后繼發(fā)的點突變有抑制作用，因此有著“第4代ALK靶向藥”的屬性。 研究發(fā)現(xiàn)，TPX-0131除了對第1-2代ALK抑制劑共有的耐藥突變G1202R敏感之外，還對勞拉替尼的耐藥突變G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。 具體可以復制鏈接到瀏覽器查看： https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html 3. 第四代EGFR抑制劑：國產(chǎn)藥TQB3804可解決奧希替尼耐藥 2019年10月，正大天晴在全球臨床試驗官網(wǎng)（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奧希替尼耐藥的第四代EGFR抑制劑TQB3804正式步入臨床I期研究階段。這意味著，EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奧希替尼耐壓后，無藥可用的困境或將得到解決。 在2019年AACR大會上公開了TQB3804前期實驗結果。該藥除了可以抑制C797S突變，解決奧希替尼耐藥外，還對1/2代TKI耐藥后的T790M雙重突變有療效。研究顯示，該藥對于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細胞所需要的藥物濃度）為0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示對于1/2/3代TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力（如下圖所示）。相比之下，而奧希替尼對于C797S的抑制能力較弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長。 TQB3804的1期研究（NCT04128085）計劃招募30例受試者，口服給藥28天，每日一次，主要研究者為吳一龍教授，地點為廣東省人民醫(yī)院。 4. TAK-788進入中國：EGFR20ins難治性靶點有望被攻克 2020年1月，CDE公示，武田（Takeda）研發(fā)的TAK-788在中國獲得一項臨床默示許可，用于治療EGFR20ins陽性的晚期NSCLC患者。目前，國內尚未針對EGFR20ins的藥物上市，該藥進入中國臨床可謂對中國患者帶來大好消息。 一項1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治療EGFR20ins的療效，目前共分析了28例患者，既往中位治療線數(shù)為3，其中有43%患者伴腦轉移。結果顯示，ORR為43%，DCR（疾病控制率）為86%，中位PFS為7.3個月。無腦轉患者的PFS（無進展生存期）更長（3.7 vs 8.1個月）。在28例患者中，有25例患者病灶測量值縮小，中位最佳變化百分比為-32.5%（-100%, 26.3%）。 亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于不同的20ins亞型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以達到40%以上。 5. 免疫新藥SIGLEC-15抑制劑：NC318對PD1耐藥NSCLC還有效 NC318是免疫新靶點siglec-15的抑制劑。Siglec-15蛋白表達在腫瘤細胞和M2巨噬細胞表面，能夠強有力地抑制T細胞的激活，從而抑制人體對癌癥細胞的免疫反應，在多種腫瘤細胞中含量明顯增加，是腫瘤細胞逃脫免疫細胞追殺的辦法之一，可用于免疫治療新靶標。NC318正是通過阻斷siglec-15介導的免疫抑制，恢復T細胞的正常功能來殺傷腫瘤。 1/2期多中心研究截至2019年8月，6個劑量遞增隊列（8-800mg，2周一次）共納入了43例經(jīng)治晚期實體瘤患者，包括13例非小細胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例結直腸癌?；颊邔C318的耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLTs）。在PD1耐藥的10例可評估NSCLC患者中， 1例患者達到CR（完全緩解），已持續(xù)了41周；另外1例PR（部分緩解）也持續(xù)了14周；還有3例患者達到疾病穩(wěn)定SD（其中1例為持續(xù)了26周的腫瘤縮?。?，DCR為50%。 在NSCLC中，siglec-15的表達與PDL1的表達并不重疊，而且兩者在腫瘤細胞內的蛋白表達水平還有此消彼長的現(xiàn)象。這意味著，對于PDL1低表達的患者，雖然PD1/PDL1單抗治療效果不理想，但大有可能是Siglec15高表達人群，用siglec-15抑制劑治療可起效。Siglec15抑制劑為PD1單抗治療無效的患者帶來了另一全新的免疫療法，擴大了免疫治療獲益人群。 肺癌4代靶向藥2020年03月01日3192
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王昆副主任醫(yī)師 安寧市第一人民醫(yī)院 胸外科 有一類病人（III期肺癌患者），這類患者約占非小細胞肺癌的30%，他們既可能被治愈，也可能不可治愈，因此對III期病人的治療就變得非常重要。 在半個世紀以來，對III期肺癌病人，從單純做手術、單純做放療加上化療，無論我們怎樣爭取，三、五年生存率大概在20%-30%，也就是說只有20%-30%的病人，我們可以把他拉回到治愈的程度，而70%、80%是不能治愈，這些病人將發(fā)展成晚期病人。 太平洋（PACIFIC）研究，這個研究的結果告訴我們，在傳統(tǒng)放療化療基礎上，加上英飛凡，可以提高五年生存率到57%，英飛凡治好了一半左右的、處在非常艱難時期的病人。2020年02月29日1855
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張紅云主任醫(yī)師 臨汾市中心醫(yī)院 腫瘤科 貝伐珠單抗用法、用量-- 抗血管生成靶向治療的肺癌研究貝伐珠單抗（商品名：安維?。┦且环N人源化抗 VEGF 單克隆抗體，是羅氏旗下的全球首個可廣泛用于多種瘤的抗血管生成藥物，通過阻斷 VEGF 而抑制腫瘤的血管新生，切斷腫瘤區(qū)域的供血，抑制腫瘤的生長和轉移，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。貝伐珠單抗主要通過三大方式發(fā)揮抗腫瘤作用，即現(xiàn)有的血管系統(tǒng)退化、抑制新生血管生成、抗血管通透性。由于其獨特的作用機制，貝伐珠單抗不僅聯(lián)合化療藥物提高療效，還可以與多種分子靶向藥物、生物免疫藥物聯(lián)合應用。作為抗腫瘤血管生成的代表性藥物，貝伐珠單抗被廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，如轉移性的結直腸癌、非小細胞肺癌、腦神經(jīng)膠質瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，并已經(jīng)成為以上惡性腫瘤治療指南全球推薦的標準方案，及卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤適應癥。2015年獲批應用于晚期非小細胞肺癌，作為一線治療方案的抗血管生成靶向藥物，治療晚期轉移性非小細胞肺癌。藥物配制使用方法：有100 mg和400 mg兩種規(guī)格，對應的體積分別為4 ml和16 ml （25 mg/ml）。1. 配制濃度：采用無菌技術來配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液（100-200ml？）稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4-16.5mg/ml之間。2. 首次靜脈輸注時間需持續(xù)90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。3. 不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。藥物獲批，醫(yī)保采購價該藥于 2004 年首次獲 FDA 批準，2005 年在歐洲獲批，2010 年在中國上市用于治療轉移性結直腸癌，2015 年又被 NMPA 批準用于治療非小細胞肺癌。在中國的專利保護 2018 年到期。2017 年國家醫(yī)保談判使得貝伐珠單抗的價格明顯下調，從每瓶（100 mg/4 ml）5210 元降為 1998 元，大大提高了可及性。隨著生物類似物的陸續(xù)上市，2019年12月9日，國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站發(fā)布消息：國內首個貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市：齊魯貝伐珠單抗（安可達）。2020.1山東省藥品集中采購平臺公示了齊魯貝伐珠單抗（4ml:0.1g）的擬掛網(wǎng)價——1266元/支。貝伐在晚期肺癌治療中的研究1.BEYOND研究貝伐珠單抗聯(lián)合化療在EGFR突變陽性的中國NSCLC患者中的有效性同樣得到了證實。在BEYOND試驗中，151例患者(貝伐珠單抗＋化療組85例，單純化療組66例)行EGFR突變檢測，兩組患者的EGFR突變陽性率分別為27%和26%，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇可以有效延長患者的中位PFS，其中EGFR突變陽性患者的中位PFS分別為12.4和7.9個月，無EGFR突變患者分別為8.3和5.6個月[24]。貝伐珠單抗聯(lián)合其他化療藥物可以有效治療EGFR突變陽性NSCLC患者，原因可能為貝伐珠單抗可有效抑制VEGF和EGFR信號通路，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長；也可能為貝伐珠單抗可以通過改變腫瘤血管的生理學構造，從而增加藥物在腫瘤組織中的攝入。2.NEJ026研究在2018年ASCO年會上，一項來自日本針對貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的Ⅲ期NEJ026研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組患者的中位PFS達到16.9個月，長于厄洛替尼單藥組的13.3個月(P＝0.015 7)。驗證了這一聯(lián)合用藥在EGFR突變陽性患者的療效獲益，且聯(lián)合治療的安全性可預期、可管理。治療腫瘤性腦水腫的療效研究認為貝伐珠單抗治療瘤旁腦水腫的療效顯著，同時貝伐珠單抗對癥狀性瘤旁腦水腫的腦膜瘤患者有明顯臨床獲益，有助于改善患者生命質量和降低類固醇激素用量。Berghoff等報道了貝伐珠單抗治療1例乳腺癌腦轉移合并難治性腦水腫，患者存在神經(jīng)功能下降、嚴重失語和肢體活動障礙等臨床癥狀，在貝伐珠單抗應用幾天后患者臨床癥狀明顯改善，類固醇激素治療停止，2個周期貝伐珠單抗治療后，患者臨床癥狀顯著改善，可再次獨立行走，4個周期貝伐珠單抗治療后顱腦MRI圖像顯示腦轉移瘤和腦水腫明顯縮小。BRAIN研究顯示一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療初治無癥狀腦轉移NSCLC患者達到了預先設定的主要終點6個月PFS的標準藥物安全性貝伐珠單抗在NSCLC患者中研究的安全性數(shù)據(jù)顯示，在各項臨床研究共計>5 000例患者中，不良事件發(fā)生率均較低。常見的不良反應包括高血壓、蛋白尿等。在ECOG4599和AVAiL 2個Ⅲ期臨床試驗中，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者在PFS、OS和ORR等方面有顯著的優(yōu)勢，2006年8月至2008年6月，40個國家聯(lián)合開展了一項多中心的臨床Ⅳ期研究(SAiL研究)，用于評估貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案在治療晚期和(或)復發(fā)非鱗狀NSCLC患者的安全性。該研究共納入了2 212例患者，總體來說，≥3級的不良反應發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為血栓栓塞(8%)、高血壓(6%)、鼻、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等出血(4%)、蛋白尿(3%)和肺出血(1%)，其中與貝伐珠單抗直接相關的≥3級不良反應為肺栓塞、鼻衄、白細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少和深靜脈血栓形成，證實了各種標準化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗狀NSCLC的一線治療方案具有可控的安全性。閱讀短文如果對您有點滴收益，敬請點贊或評論支持！2020年02月23日39928
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夏國豪主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 1 免疫治療帶來了長生存 腫瘤治療的目的是延長患者生存期，提高患者生活質量。因此，長生存一直是追求的首要目標。CheckMate 017/057是第一項報道PD-1抑制劑在經(jīng)治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中5年總生存（overall survival，OS）的3期研究。2019年WCLC報道了CheckMate 017/057研究的聯(lián)合分析數(shù)據(jù)[3]，結果顯示納武利尤單抗較多西他賽5年OS率增加4倍以上（13%∶3%）。納武利尤單抗未出現(xiàn)新的毒性，耐受性良好。這與2018年美國癌癥研究協(xié)會報道的納武利尤單抗在1期研究中的5年OS率數(shù)據(jù)接近。2019年ASCO報道的KEYNOTE-001研究[4]同時分析了帕博利珠單抗對于初/經(jīng)治局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效與安全性。在免疫治療（immunotherapy，IO）之前，根據(jù)美國國立癌癥研究所“監(jiān)測、流行病學和結果數(shù)據(jù)庫”（Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）顯示經(jīng)治NSCLC患者的5年OS率僅為4.9%，而KEYNOTE-001研究顯示經(jīng)治NSCLC患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥治療后5年OS率達到15.5%，這與2017年AACR報道的CM003研究的5年OS率（16%）接近，可以認為二線接受免疫治療單藥的患者5年OS率為傳統(tǒng)化療方案的3倍。而KEYNOTE-001研究中初治晚期NSCLC患者經(jīng)免疫治療后5年OS率達到23.2%，其中PD-L1腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）≥50%的患者5年OS率達到29.6%，接近1/3的晚期NSCLC PD-L1高表達的患者一線接受免疫治療后OS可超過5年，這一結果是令人振奮的，且在長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)新發(fā)的遠期毒性，安全性好。免疫聯(lián)合化療雖然沒有長達5年的隨訪時間，但越來越多的3期臨床研究會進行PFS2的分析來探索crossover對OS的影響和一線治療對二線治療的影響。2019 ASCO報道的KEYNOTE-189研究的PFS2結果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對比化療組中位PFS2分別為17個月（95%CI：15.1～19.4）和9個月（95%CI：7.6～10.4），中位PFS延長了8個月，HR為0.49（95%CI：0.40～0.59），降低了50%的進展風險[5]。2019 ESMO報道的KEYNOTE-407研究在報道最終分析的同時也進行了PFS2的分析，結果顯示：帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對比化療組中位PFS2分別為13.8個月（95%CI：12.2～15.9）和9.1個月（95%CI：8.2～10.2），中位PFS延長了4.7個月，HR為0.59（95%CI：0.49～0.72），降低了40%的進展風險[6]。兩項研究結果提示即使允許crossover，一線使用免疫聯(lián)合化療對比化療仍然能夠為患者帶來顯著獲益，且對二線治療可能具有促進作用。2 免疫治療可以去化療治療的目的不僅是延長患者生存時間，同時要提高患者生存質量。免疫治療給患者提供了“去化療”的機會。2019年歐洲肺癌大會上Mork等[7]公布了KEYNOTE-042研究的最終分析，在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中，比較了一線帕博利珠單抗單藥療法和化療的療效。研究的主要終點為PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS。截至2018年9月4日，在TPS≥50%患者中，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的OS具有顯著差異，中位OS分別為20.0個月和12.2個月（HR＝0.70，95%CI：0.58～0.86）；在TPS≥20%患者中，兩組OS比較差異仍具有統(tǒng)計學意義，中位OS分別為18.0個月和13.0個月（HR＝0.77，95%CI：0.65～0.91）；在TPS≥1%患者中，兩組OS比較差異仍具有統(tǒng)計學意義，中位OS分別為16.4個月和12.1個月（HR＝0.82，95%CI：0.71～0.93）。在探索性亞組分析中，TPS 1%～49%患者中兩組OS相似，帕博利珠單抗單藥組和化療組患者的中位OS分別為13.4個月和12.1個月（HR＝0.82，95%CI：0.77～1.09）。KEYNOTE-042研究中國人群OS分析自2016年KEYNOTE-024研究結果公布后，3年間除KEYNOTE系列再無免疫單藥研究的陽性結果公布，因此，2019年EMSO報道的IMpower 110研究（LBA78）一經(jīng)公布即引發(fā)熱議。IMpower 110研究[8]是一項3期、開放標簽的隨機對照研究，比較阿特珠單抗單藥對比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于治療經(jīng)PD-L1篩選的初治Ⅳ期NSCLC患者，此次報道的是中期OS分析。結果顯示，對于高表達的TC3/IC3患者，阿特珠單抗單藥一線治療較標準化療有顯著的OS獲益（20.2個月∶13.1個月，HR＝0.82，95%CI：0.40～0.89）。此次中期分析TC2/3或IC2/3 WT和TC1/2/3或IC1/2/3 WT組的OS未達到統(tǒng)計學預設，后續(xù)將對這部分患者進行最終的OS分析。綜合而言，阿特珠單抗為PD-L1高表達的NSCLC患者提供了新的一線治療選擇。除免疫單藥的進展外，2019 ESMO公布了雙免疫CheckMate227 part1的最終結果[9]，研究達到主要研究終點，PD-L1≥1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗對比化療的中位OS分別為17.1個月和14.9個月，HR＝0.79，P＝0.007。次要研究終點：PD-L1＜1%的患者，納武利尤單抗＋伊匹單抗、納武利尤單抗＋化療、化療的中位OS分別為17.2個月、15.2個月、12.2個月。因此，對于PD-L1表達陽性的患者，除已經(jīng)獲批的免疫聯(lián)合化療的方案外，患者似乎有了去化療的可能性。3 免疫治療使中國人獲益靶向治療的進展使臨床醫(yī)生意識到人種的差異可能是療效差異的原因。對于免疫治療而言，中國人群的獲益是否與全球研究保持一致一直是大家關注的問題。而大型3期研究——KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究也先后報道了其中國人群的數(shù)據(jù)。KEYNOTE-042研究中國人群數(shù)據(jù)[10]共納入262例患者（全球研究92例、中國拓展研究170例），主要是為了評估中國人群的療效和全球數(shù)據(jù)的一致性。療效分析結果匯總見表1，KEYNOTE-042研究中國人群的療效和安全性結果于全球數(shù)據(jù)一致，相較含鉑化療方案，帕博利珠單抗一線治療初治局部晚期期或轉移性NSCLC，在所有的PD-L1 TPS分組中（PD-L1 TPS ≥50%，≥20%和≥1%）均可改善OS。這些結果均支持帕博利珠單抗在PD-L1有表達（TPS≥1%）的局部晚期或轉移性中國NSCLC患者中一線單藥使用。KEYNOTE-407中國擴展研究[11]評價了包括參加全球研究的中國患者（15例）和中國擴展隊列（110例）的治療結果。中國患者的療效和安全性結局與KEYNOTE-407全球研究的相應結果一致，在未接受治療的中國晚期鱗狀NSCLC患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療改善了OS（17.3個月∶12.6個月，HR＝0.44），PFS（8.3個月∶4.2個月，HR＝0.32）和緩解率。研究結果支持將帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療作為中國未接受治療的晚期鱗狀NSCLC患者的一項新的標準治療選擇。4 中國的免疫治療研究中國不再滿足于參與全球研究，越來越多的由中國發(fā)起的全球研究來解決臨床未被解答的問題，在世界舞臺上展示了中國聲音。2019年WCLC有2項中國報道的國產(chǎn)PD-1抑制劑的臨床研究引人關注。一項是韓寶惠教授報道的信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的多隊列1期研究[12]，主要研究終點是客觀反應率（ORR）和安全性。結果顯示：22例患者中，ORR為72.7%，疾病控制率（DCR）為100%。6個月PFS率為93.8%，且安全性可。未來期待進一步的大型確證性研究進一步證實該方案的療效。另一項是周彩存教授報道的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療人類表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性晚期非鱗NSCLC患者的隨機3期研究[13]。研究設計與KEYNOTE-189研究較為相似，化療方案同樣選擇了卡鉑＋培美曲塞。主要研究終點是：處于盲態(tài)的獨立影像學委員會（blinded independent central radiology review，BICR）評估的意向性治療（intention to treat，ITT）人群和PD-L1陽性人群的PFS。研究達到了重要研究終點，BICR評估的ITT人群的中位PFS分別為11.3個月∶8.3個月，HR=0.61（0.46～0.80），P=0.0002。PD-L1陽性人群的中位PFS分別為15.2個月∶9.9個月，HR=0.58（0.40～0.85），P=0.0023。次要研究終點OS：NR∶20.9月（P=0.0272），ORR：60.0%∶39.1%（P＜0.0001）。雖然信迪利單抗和卡瑞利珠單抗尚未在中國獲批肺癌適應證，但是越來越多的中國研究正在逐漸改變著中國肺癌患者的治療格局。5 免疫治療向早期拓展越來越多的研究數(shù)據(jù)和臨床實踐表明：免疫治療一線使用較二線使用好，體力狀態(tài)好的患者使用免疫治療獲益更明顯。2018年PACIFIC研究將大家的視線從晚期或轉移性NSCLC帶到了局部晚期患者，而研究的腳步一路向前探索，2019年ASCO/WCLC/ESMO年會先后就新輔助/輔助的幾項研究進行了數(shù)據(jù)更新.圖1 新輔助免疫治療的研究匯總[14]根據(jù)圖1中匯總的免疫新輔助治療研究的結果來看，免疫新輔助療法具有很好的主要病理緩解（major pathologic response，MPR），雖然MPR不是經(jīng)驗證的終點，但可加速藥物批準。MPR率結果表明免疫治療＋化療是最有潛力的治療方案。免疫新輔助治療的臨床應用仍然有許多未知方面，如免疫治療時機、新輔助治療周期、免疫治療持續(xù)時間等，確定個性化新輔助治療的最佳生物標志物需要更多的研究。值得期待的是已有4項大型Ⅲ期新輔助免疫治療的臨床研究正在進行中（表2），均為免疫聯(lián)合化療方案，我們期待這些數(shù)據(jù)的發(fā)布可以更好地指導臨床實踐。表2 新輔助免疫治療正在進行的Ⅲ期臨床研究注：MPR：主要病理緩解；EFS：無事件生存期：OS：總生存；數(shù)據(jù)來源于https://clinicaltrials.gov/6 免疫治療將精準化雖然免疫治療不斷有新的數(shù)據(jù)、新的藥物涌現(xiàn)，但如何更精準地篩選獲益人群一直是等待解決的問題，如前面提及的二線治療15%的5年OS率有什么特征？如何在免疫治療初期就篩選出這部分患者？如何預測耐藥和免疫相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）？PD-L1雖然并非完美的生物標志物，但其是目前唯一獲批的伴隨診斷標志物。對于PD-L1的分析也更聚焦于不同表達水平的人群：對于PD-L1陰性人群，2019年WCLC報道了KN021G、KN189、KN407的合并分析[15]，結果顯示：在PD-L1表達陰性的既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者中，與化療相比，Pembrolizumab聯(lián)合化療在OS（HR＝0.56）、PFS（HR＝0.67）和ORR方面使患者有更多的臨床獲益。對PD-L1高表達人群，分析了EGFR-TKIs與程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑在該亞組患者中的療效：即使在PD-L1高表達人群中，EGFR突變的人群對PD-1抑制劑的療效仍有劣于EGFR野生型患者的趨勢。在EGFR突變型患者中，PD-L1高表達者可從PD-1抑制劑中獲益，而PD-L1低表達者未顯示出臨床獲益。無論PD-L1表達情況，EGFR-TKIs在EGFR突變型患者中療效并無顯著差異。盡管PD-L1≥50%，但仍有相當一部分NSCLC患者無法從免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitor，ICI）治療中受益。2019年WCLC報道了一項研究，血漿microRNA分級（microRNA signature classifier，MSC）可以預測接受免疫治療的PD-L1≥50%的NSCLC患者的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥[16]，也是目前唯一能夠識別出在PD-L1≥50%進展期NSCLC患者中對ICI無反應的生物標志物。雖然腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）尚未正式獲批作為預測免疫療效的伴隨診斷，但是并未停止對于TMB與療效相關性的探索。KEYNOTE-021、189、407研究的合并分析[1,17-19]提示：帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療轉移性NSCLC，組織TMB（tissue tumor mutation burden，tTMB）的臨床應用價值可能有限。而KEYNOTE-010、042研究的合并分析[21,7]提示：帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者，tTMB可能會對療效預判有所幫助[6,21]。當然這些數(shù)據(jù)均來自臨床研究的亞組分析，未來仍需大型前瞻性研究進一步驗證這些結論。 免疫治療能夠使部分患者實現(xiàn)長生存，能夠使部分患者免受化療的不良反應，越來越多中國人群的數(shù)據(jù)和中國自主研發(fā)的藥物在世界舞臺發(fā)聲，并且不斷向早期拓展，向精準化發(fā)展，正在逐步改變和重塑NSCLC治療的新格局。當然仍有一些問題等待進一步解答：如何精準篩選獲益人群？能否預測耐藥和irAE？如何通過新聯(lián)合策略來提高療效？我們期待未來免疫治療研究能夠解答這些問題，為更多的患者帶來生的希望。參考文獻[1]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel 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[Epub ahead of print][10]Wu YL, Zhang L, Fan Y, et al. KEYNOTE-042 China study:first-line pembrolizumab vs chemotherapy in Chinese patients with advanced NSCLC with PD-L1 TPS≥1%[C]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[11]Cheng Y, Zhang L, Hu J, et al. Keynote-407 China Extension study: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic squamous NSCLC[J/OL]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_9. [2019-12-23]. https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/30/Supplement_9/mdz446.019/5638842?redirectedFrom=fulltext.[12]Han B. Efficacy and Safety of Sintilimab with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Barcelona, World Conference on Lung Cancer, 2019.[13]Zhou C. A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1-st Line Therapy for Advaced Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer with negative EGFR and ALK[J]. 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Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11):1497-1508.[19]Borghaei H, Langer CJ, Gadgeel S, et al. 24-Month Overall Survival from KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin with or without Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thoracic Oncol, 2019, 14(1):124-129.[20]Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.[21]Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A, et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36:105.2020年01月30日4763
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夏國豪主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 2019年在肺癌靶向治療領域又是一個豐收年。 新的治療藥物、新的治療策略、新的治療手段層出不全，為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療提供了更多的選擇。A。新藥物1. EGFR通路在EGFR這條通路，奧希替尼是目前唯一獲批上市的三代EGFR-TKI類藥物，無論是一線治療還是后線治療攜帶T790M突變的患者均獲得優(yōu)先推薦。今年公布的幾款新的三代TKI有望打破奧希替尼的壟斷。Lazertinib是一款高選擇性的三代TKI，與奧希替尼相比，其對突變型EGFR的阻斷更加徹底且對野生型EGFR親和性更小，因此理論上，該藥具有更好的安全性和療效。動物實驗同時提示，該藥對顱腦轉移病灶的治療更加高效。近期公布的一項I/II期臨床研究率先對該藥進行劑量爬坡，從20mg，每日一次直至320mg。研究推薦的后續(xù)治療劑量為240mg，每日一次，總有效率（ORR）達到54%，T790M突變陽性患者，其中位無進展生存時間（PFS)為9.7個月，而陰性患者也獲得了5.4個月的PFS時間。在爬坡過程中，未出現(xiàn)劑量限制性不良反應，治療相關的3級及以上不良反應發(fā)生率僅為3%，顯示了該藥良好的抗腫瘤活性及安全性，是一款極有前景的三代TKI類藥物。另一款國產(chǎn)三代TKI類藥物——奧美替尼治療T790M突變陽性患者的療效及安全性的II期臨床研究也在今年世界肺癌大會(WCLC)上公布。初步結果顯示，奧美替尼的ORR達68.4%，中位治療持續(xù)時間9.5個月。除了奧美替尼外，另外一款國產(chǎn)三代EGFR-TKI類藥物——艾氟替尼，也在今年ESMO大會上公布了其劑量爬坡和擴展試驗的初步數(shù)據(jù)。在劑量擴展隊列的116例患者中，獨立評審委員會評估的ORR達到76.7%，在IIb期臨床試驗中，接受標準劑量(80mg，口服，每日一次)治療患者的ORR與劑量擴展階段的ORR高度一致，為77.8%，其能否在數(shù)值上超越奧希替尼值得期待。2.ALK及ROS1通路在ALK這條通路，國產(chǎn)創(chuàng)新藥物恩沙替尼有望為患者帶來新的治療選擇。前期研究顯示，恩沙替尼阻斷ALK激酶域的作用超過克唑替尼10倍，且可以阻斷F1174和C1156Y等參與二代藥物耐藥的突變。近期公布的II期臨床研究探索了恩沙替尼治療克唑替尼耐藥患者的療效及安全性。數(shù)據(jù)顯示，盡管有62%的患者基線存在腦轉移，但恩沙替尼治療這部分患者的ORR、DCR及PFS分別為52%、93%和9.6個月。在顱腦轉移方面，恩沙替尼的表現(xiàn)同樣令人期待，其顱內ORR達到70%。針對L1196M、C1156Y、F1174L/V、G1202R或G1269幾種不同的點突變，恩沙替尼的ORR分別為25%(3/12)、71%(5/7)、71%(5/7)、33%(2/6)和67%(4/6)。幾款經(jīng)典的二代ALK-TKI同樣有新的數(shù)據(jù)更新。今年ASCO年會公布了Brigatinib多線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的療效。入組的104例患者中位接受了3種不同的治療方案，其中包括至少2種ALK-TKIs(其中一種為克唑替尼)治療。盡管在Brigatinib治療前，74.5%的患者已經(jīng)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移，其中8.8%的患者存在癌性腦膜炎，但Brigatinib仍然顯示了一定的療效。其中位治療持續(xù)時間和中位PFS分別為6.7個月(95%CI：0.06～20.7個月)和6.6個月(95%CI：4.8～9.9個月)。在91例可評估的患者中，ORR和DCR分別為50.0%和78.2%。從Brigatinib治療開始的OS為17.2個月(95%CI：11.0～未達到)。全組患者從診斷開始的OS為75.3個月。面對眾多ALK-TKIs，如何實現(xiàn)最優(yōu)化的排兵布陣，或許今年WCLC上的一項大樣本真實世界研究可以給我們一些線索和啟示。這項大型研究共納入840例接受ALK-TKI治療的患者，分別有535例和305例患者一線接受克唑替尼和阿來替尼治療，其中282例接受一線克唑替尼進展后接受了阿來替尼的治療。序貫組TTF時間顯著優(yōu)于一線阿來替尼組(34.4 vs 27.2個月, HR=0.709, 95%CI：0.559～0.899; P=0.0044)。但兩組之間的OS無差異(88.4個月 vs. 未達到; HR=1.048, 95%CI：0.758～1.451; P=0.777)。但就全組人群(包括一線克唑替尼治療進展后，后線應用其他二/三代藥物的患者)來說，克唑替尼組的OS 較差(53.6個月 vs 未達到, HR=1.821, 95%CI：1.372～2.415; P<0.0001)。這就提示克唑替尼序貫阿來替尼較一線使用阿來替尼有更好的TTF，但兩組的OS無差異；但如果克唑替尼序貫其他二代/三代藥物，與一線阿來替尼相比，其OS更差。這為ALK-TKIs的合理排兵布陣提供了重要的循證醫(yī)學依據(jù)。由于AKL及ROS1在酪氨酸激酶域的分子結構上存在高度的一致性，部分針對ALK重排的藥物同樣可以治療ROS1重排的患者。今年ESMO年會上，我國學者公布了一款針對ALK及ROS1雙靶點的藥物——WX-0593的I期劑量爬坡及擴展階段的數(shù)據(jù)。46例ALK+ NSCLC患者的ORR為63.0%，其中21例初治患者的ORR為81.0%，經(jīng)克唑替尼治療患者的ORR為40.0%，10例ROS1陽性患者的ORR為30%。勞拉替尼作為唯一一款上市的三代ALK/ROS1-TKI，既往多數(shù)研究的數(shù)據(jù)均集中在ALK這條通路，近期的一項研究公布了這款藥物治療ROS1陽性的晚期NSCLC患者的單臂、I-II期臨床研究。這項研究共納入69例ROS1陽性患者，21例初治患者的ORR為62%，中位PFS分別為21.0個月，是目前該領域觀察到最長的PFS數(shù)據(jù)，中位反應持續(xù)時間為25.3個月，有腦轉移和無腦轉移患者的ORR分別為45%和80%；40例既往僅接受克唑替尼治療患者的ORR為35%，中位PFS為8.5個月，中位反應持續(xù)時間為13.8個月，有腦轉移和無腦轉移患者的ORR分別為25%和50%，3度及以上不良反應發(fā)生率為49%，其中最常見的不良事件為高甘油三酯血癥(19%)和高膽固醇血癥((14%)。3、RET通路RET重排約占晚期NSCLC的1%～2%，目前NCCN指南僅推薦卡博替尼和凡德他尼兩款治療藥物，兩者的中位PFS僅有5個月左右，且不良反應明顯。而Loxo-292的出現(xiàn)為這部分患者的治療帶來了重大突破。LIBRETTO-001研究是一項I/II期多隊列臨床試驗，經(jīng)過I期劑量爬坡后，II期推薦治療劑量設定為160mg，口服，每日兩次。其中，肺癌隊列入組253例患者，105例經(jīng)治患者組成首要分析集(PAS集)，無論初治還是經(jīng)治患者，Loxo-292均顯示了非常出色的療效。初治的34例患者中，ORR達到85%。而105例經(jīng)治患者，ORR達到68%，需要格外注意的是，這部分患者中，43.8%的患者既往接受過多靶點藥物治療，22.8%為多線治療患者(指接受至少3種不同治療)。經(jīng)過中位9.6個月的隨訪，33例患者出現(xiàn)進展，中位PFS達到18.4個月，而中位反應持續(xù)時間達到20.3個月。更重要的是，Loxo-292安全性良好，嚴重不良反應發(fā)生率不到30%，因不良反應導致停藥的患者不到2%。如此一款高效、低毒的新一代RET-TKI，其長期療效值得期待。今年ASCO年會公布了另外一款針對RET重排的藥物——BLU-667的療效及安全性的數(shù)據(jù)。這項劑量爬坡及隊列擴展試驗共入組79例患者 (21例為劑量爬坡，58例為劑量擴展)，其中30例接受推薦劑量治療的患者，ORR達到60%，且ORR與既往治療及融合類型無關，僅有3%的患者因治療導致的不良反應停藥，與Loxo-292一樣，BLU-667的前景同樣值得期待。除了上述兩款藥物外，對其他針對RET重排這一靶點的TKI類藥物的療效同樣進行了探索。樂伐替尼是一款針對VEGFR1-3、FGFR1-4及RET的多靶點藥物，在一項納入25例攜帶RET重排患者的單臂、開放標簽、II期研究中，患者總體ORR僅為16%，中位PFS僅有7.3個月。高達92%的患者出現(xiàn)3度及以上不良反應，其中24%的患者因不良反應導致治療終止，因此這款藥物在臨床的應用前景尚未可知。4、KRAS通路KRAS基因是發(fā)現(xiàn)較早的驅動突變，但針對這一靶點始終缺乏相應的靶向治療藥物，這一領域的進展也相對較為緩慢。今年ASCO年會上公布了一項多西他賽聯(lián)合MET抑制劑——曲美替尼治療這部分患者的療效及安全性。這項研究共納入54例(19例G12C, 9例G12D, 9例G12A)一線/二線治療進展后的患者，全組的ORR、PFS及OS分別為33.0%、4.1個月及11.1個月，攜帶G12C突變的患者其ORR、PFS和OS分別為26%、3.3個月及8.8個月；攜帶非G12C突變的患者分別為37%、4.1個月及16.3個月，但需要注意的是，其中1例患者因治療相關的不良反應導致死亡，因此這一治療策略未來前景如何尚需要進一步探索。針對KRAS G12C的新型靶向藥物——AMG510的I期臨床研究今年在WCLC公布，在攜帶KRAS G12C突變患者的I期籃子研究中，有34名攜帶這一突變的NSCLC患者?；谇捌诘呐R床研究，II期推薦給藥劑量為960mg的每日口服劑量，13名接受目標劑量治療的NSCLC患者的ORR為54%，DCR更是達到100%，因此該藥令人期待。5、其他通路MET基因高水平擴增及14號外顯子點突變是近年逐漸引起重視的新靶點，目前僅有克唑替尼獲得NCCN指南推薦用以治療這部分患者。今年ASCO公布了一款新型MET抑制劑——Tepotinib在攜帶MET第14號外顯子跳躍突變患者中的療效。這項單臂、II期臨床研究計劃納入超過120例患者，首次分析時已經(jīng)入組85例患者，獨立委員會評估的ORR為41.5%，中位治療持續(xù)時間達到12.4個月；另外一款針對MET第14號外顯子跳躍突變及高水平擴增的TKI類藥物——Capmatinib，同樣顯示了較好的療效。在這項多隊列研究中，研究者探索了經(jīng)治和初治的MET14外顯子跳躍突變患者的療效，經(jīng)治和初治分別入組69例和28例患者。初步結果顯示，對于400mg，口服，每日兩次治療劑量的Capmatinib，經(jīng)治患者的ORR、PFS分別為39.1%和5.4個月，初治患者的ORR和PFS分別為71.4%和9.1個月，顯示出了較好的治療效果。EGFR第20號外顯子突變被認為是這條通路治療的“老大難”問題，該突變對目前已經(jīng)上市的第一/二/三代TKI類藥物均耐藥，細胞毒類藥物仍然是這部分患者的首選治療。今年ASCO年會公布的TAK-788研究有可能打破這一尷尬局面。在一項開放標簽的Ⅰ/II期多中心臨床研究中，TAK-788的推薦II期治療劑量為160mg，每日一次，28例接受了標準劑量治療患者的ORR和DCR分別為54%和89%，10.7%的患者因治療相關的不良反應導致停藥。6、抗體耦合藥物今年ASCO年會公布了一款針對EGFR和MET的雙抗體藥物——JNJ372治療攜帶20外顯子插入和三代TKI耐藥的患者的療效，納入的116例患者的總體ORR達到28%。3度以上不良反應發(fā)生率為34%。從初步數(shù)據(jù)來看，這款藥物具有一定的應用前景；而另外一項研究則探索了針對HER3的單克隆抗體偶聯(lián)藥物——U3-1402治療第一/二代TKI耐藥的晚期肺癌患者，可供評估的13例患者中，DCR率達到了100%，3度及以上不良反應發(fā)生率為27%左右，考慮到樣本量較小，因此其療效及安全性需要謹慎對待。B.新聯(lián)合1、聯(lián)合血管靶向今年ESMO年會公布了FLAURA研究最終的OS數(shù)據(jù)，一線應用奧希替尼為患者帶來了38.6個月的OS，優(yōu)于一代藥物的31.8個月。除了將三代藥物前移至一線應用外，一代藥物為基礎的聯(lián)合應用同樣可以給患者帶來獲益。盡管以一代TKI為基礎的聯(lián)合治療理念并不新穎，但今年有多項相關的結果發(fā)表，為患者接受聯(lián)合治療提供了更為充分的循證醫(yī)學依據(jù)和治療的新選擇。前期JO25567研究通過一項II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼基礎上聯(lián)合貝伐單抗可以給患者帶來PFS的獲益，但2018年ASCO公布的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，兩組之間的OS均為47個月左右，無統(tǒng)計學差異，與之設計相似的NEJ-026研究則在更大的樣本量基礎上進行了III期臨床驗證。中位隨訪時間12.4個月后，聯(lián)合組和單藥組的PFS分別為16.9個月和13.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.605, 95%CI：0.417～0.877; P=0.016)。聯(lián)合治療組和單藥治療組分別有98例(88%)和53例(46%)例患者出現(xiàn)了3級及以上不良反應，但OS尚不成熟。除了聯(lián)合貝伐單抗外，另外一款針對VEGFR2的單克隆抗體——雷莫蘆單抗聯(lián)合一代TKI藥物的療效及安全性研究同樣令人振奮。這項III期研究中，聯(lián)合雷莫蘆單克隆抗體組的PFS達到19.4個月，是目前與血管靶向聯(lián)合獲得的最長的數(shù)據(jù)，而對照組PFS為12.4個月(HR=0.59, 95%CI：0.46～0.76, P＜0.001)，差異具有統(tǒng)計學意義。其中，19del和21L858R突變的患者接受聯(lián)合治療的PFS分別為19.6個月19.4個月，均優(yōu)于單純靶向治療組的12.5個月和11.2個月，其他預設的亞組中，聯(lián)合治療均顯示出了獲益或獲益趨勢。安羅替尼是一款國產(chǎn)多靶點抗血管生成藥物，其單藥三線治療填補了這一領域的空白。今年WCLC公布了以安羅替尼為基礎的聯(lián)合治療的多隊列、探索性研究。在聯(lián)合厄洛替尼組，初步結果顯示，患者的ORR達到88.2%，DCR達到100%，而在驅動基因突變陰性組，安羅替尼與信迪利單抗聯(lián)合治療的ORR和DCR分別達到了72.7%和100%，6個月的PFS率達到93.8%，顯示了這一治療策略良好的短期療效，目前II期臨床研究正在進行中(NCT04124731)。2、聯(lián)合化療近期的一項研究提示，吉非替尼的基礎上聯(lián)合培美曲塞+卡鉑，顯示了更好的ORR(75.3% vs 62.5%, P=0.01)和緩解深度 (-56.4% vs. 43.5%, P=0.002)，且PFS在數(shù)值上幾乎翻倍 (16個月vs 8.0個月，HR=0.51, 95%CI：0.39-0.66, P＜0.01)，聯(lián)合組和單藥組分別有66例和106例患者出現(xiàn)第二次疾病進展(PFS2)，兩組PFS2的時間分別為23.0個月和14.0個月(HR=0.69; 95%CI：0.53-0.92; P＜0.001)，盡管OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但兩組的生存曲線呈現(xiàn)顯著的分離趨勢。近期公布的NEJ009研究則提供了更加詳實的數(shù)據(jù)，結果顯示，聯(lián)合治療組的PFS為20.9個月，優(yōu)于單藥治療組11.2個月，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.49; 95%CI：0.39-0.62)，中位治療持續(xù)時間同樣在聯(lián)合治療組更優(yōu)(22.4 vs 11.6個月)。更重要的是，在這項研究中，聯(lián)合治療策略將患者的PFS轉化為OS的獲益，疾病進展后，吉非替尼單藥組有77.4%的患者接受了鉑類藥物為基礎的治療，單藥組和聯(lián)合組分別有23.3%和21.8%的患者在后續(xù)治療過程中接受了奧希替尼治療。兩組中位生存時間分別為50.9個月和38.8個月(HR=0.72, 95%CI：0.55-0.95, P=0.021)，這幾乎是目前在EGFR這條通路獲得的最長的OS時間。3、其他聯(lián)合策略由于二代藥物本身毒性較大，聯(lián)合治療很難以二代藥物為基礎。今年ASCO公布的阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗一線治療攜帶EGFR敏感突變患者的療效及安全性研究就遭遇了“滑鐵盧”。聯(lián)合治療組和單藥治療組中位PFS分別為12.8個月和11.1個月；中位OS分別為未達到和20.8個月，差異均無統(tǒng)計學意義。兩組之間治療相關的不良反應發(fā)生率相似，但3度及以上不良反應發(fā)生率在聯(lián)合治療組更高(50.0% vs 37.3%)。因聯(lián)合治療組未能顯示出療效的優(yōu)勢，研究在入組118例患者后被迫關閉。然而安全性最好的三代藥物一線聯(lián)合化療會帶來怎樣的結果呢？目前，F(xiàn)LAURA2研究正在探索這一“超豪華”方案的療效及安全性，研究已經(jīng)于今年7月份開始入組。除了與化療、血管靶向等藥物的聯(lián)合外，與其他治療藥物的聯(lián)合同樣有所進展。在一項前瞻性、隨機、II期臨床研究，研究者探索了一代/二代EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍的療效及安全性，結果顯示，聯(lián)合二甲雙胍不管是在ORR(71.0% vs 54.3%)還是在PFS上(13.1 vs 9.9個月)均有顯著改善，聯(lián)合治療可將疾病進展風險降低40% (HR=0.60; 95%CI：0.40-0.94; P=0.03)，聯(lián)合治療組PFS的獲益可以進一步轉化為OS的獲益(31.7個月vs 17.5個月, P=0.02)，探索性分析發(fā)現(xiàn)，對聯(lián)合治療組而言，LKB1陽性的患者OS更好(未達到 vs 6.7個月, P=0.002)。但這一研究結論與我國學者的研究結果正好相反。這項來自大坪醫(yī)院的研究設計與前述研究基本相似，但主要研究終點設定為1年的PFS率。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組和單藥組1年PFS率分別為41.2%和42.9%，ORR分別為66.0%和66.7%，PFS分別為10.3個月和11.4個月，OS分別為22.0個月和27.5個月，差異均無統(tǒng)計學意義。基于這兩項完全相反的研究結果，聯(lián)合二甲雙胍能否給患者帶來進一步獲益需要謹慎對待。C。新靶點多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是廣泛表達于真核細胞的DNA修復蛋白，PARP抑制劑(PARPi)在婦科腫瘤中占有重要地位。如今，這款藥物同樣試圖在肺癌領域開疆拓土。今年ASCO公布了一項探索PARP抑制劑(PARPi)——Talazoparib治療同源重組修復缺陷(HRRD)基因陽性的轉移性肺鱗癌的療效。遺憾的是，24例首要分析人群的ORR僅為4%，DCR為54%，中位PFS和OS分別為2.4個月和5.2個月。PARPi似乎并不能給這部分患者帶來獲益。另外一項II期籃子試驗則評估了Palbociclib在CDKN2A突變的實體瘤的效果。肺癌隊列共入組29例患者，均為多線治療后無標準治療選擇的肺癌人群，患者PS 0～2分，且攜帶CDKN2A缺失或突變，但不攜帶RB基因突變， Palbociclib采用口服，每日一次，連續(xù)用藥3周停藥1周的治療策略。數(shù)據(jù)顯示，1例患者評估為PR，6例患者評估為SD，中位PFS和OS分別為1.98個月和5.15個月。10例患者出現(xiàn)治療相關的3度及以上不良反應。NRG1融合突變是NSCLC潛在的驅動突變，這種融合突變可激活HER2/HER3通路導致腫瘤發(fā)生。一項小樣本研究顯示，12例晚期患者接受了阿法替尼的治療，ORR、DCR和PFS分別為18%、36%和3.5個月。除了針對新的靶點進行新藥物的研究外，針對新靶點進行聯(lián)合治療策略的探索在今年同樣有所報告。MM-121是一款針對HER-3 Heregulin區(qū)域的人源化單克隆抗體，一項II期臨床研究探索了該藥與多西他賽聯(lián)合二線治療晚期NSCLC療效的安全性。從初步的療效來看，聯(lián)合治療組的ORR、PFS及OS分別為19.7%、3.0個月及7.9個月，與多西他賽單藥組的5.6%、4.0個月及8.4個月比較差異均無統(tǒng)計學意義。因此，針對HER3酪氨酸激酶域的單抗類藥物二線與化療聯(lián)合應用并未能改善患者的預后，后續(xù)的研究也被迫中止。D.新探索IMpower-150研究公布了其關鍵亞組的分析結果，這一結果中包括了驅動基因突變陽性的隊列。在這一隊列中，所有患者均接受過靶向治療但未接受化療。在EGFR突變人群中(包括敏感突變及耐藥突變)，貝伐+紫衫+卡鉑的基礎上聯(lián)合Atezolizumab在數(shù)值上有改善患者預后的趨勢(HR=0.61, 95%CI：0.29～1.28)，盡管無統(tǒng)計學差異，但兩組的生存曲線明顯分開，貝伐+紫衫+卡鉑組的OS為18.7個月，在此基礎上聯(lián)合Atezolizumab的OS尚未達到，且聯(lián)合Atezolizumab組無論在12個月、18個月和24個月時，OS率均更好；而在攜帶敏感EGFR突變組，聯(lián)合Atezolizumab治療則顯示出了統(tǒng)計學的優(yōu)勢(HR=0.31, 95%CI：0.11～0.83)。但近期，多項研究均發(fā)現(xiàn)，攜帶EGFR基因突變的患者接受免疫治療效果更差。因此，免疫治療在驅動基因陽性患者中的治療地位尚需要進一步探索。今年在晚期NSCLC靶向治療領域碩果累累，不僅有眾多新的藥物，尤其是民族品牌新藥的數(shù)據(jù)公布，同時聯(lián)合治療策略有了更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持；在少見/罕見突變領域，包括RET、ROS1及MET14號外顯子跳躍突變均有望在不久的將來迎來突破性進展。晚期NSCLC患者的生存已經(jīng)有了大幅度改善，距離將肺癌變成慢性病的目標又向前推進了一大步。2020年01月28日4302
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成興華副主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 胸外科 2019年已經(jīng)過去了，在這一年中肺癌的治療領域取得了很多令人振奮的進展。今天，就和大家聊聊中晚期肺癌外科治療的最新進展。之所以選擇這個話題，是因為這一階段的肺癌對全世界的肺癌外科醫(yī)生都是挑戰(zhàn)。大約25%-30%的患者在發(fā)現(xiàn)肺癌時即達到中晚期（但是，CT篩查可以大大增加肺癌早診率?。?，在目前的治療手段下，肺癌一旦發(fā)展到這個階段，即便手術切除的再干凈，患者也面臨復發(fā)的風險（約30-60%的患者術后可能發(fā)生復發(fā)或轉移）！這一結果顯然是不能令人滿意的。因此，如何降低中晚期肺癌患者的復發(fā)率，提高治愈率，一直是我們的重要工作內容。 肺癌進展的“墨水”模型：對于局部進展的肺癌，目前標準的治療方法主要是一種局部治療手段聯(lián)合一種或多種全身性藥物治療。如果手術可切除，則選擇手術聯(lián)合化療或放療；如果手術無法切干凈，則主要靠根治性放療聯(lián)合化療。但是，在2019年的美國臨床腫瘤學協(xié)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO，全球最高水平的腫瘤學國際會議）年會上，針對局部進展期肺癌新輔助免疫檢查點抑制劑（簡稱免疫治療）外科治療的幾項臨床研究公布了令人驚喜的結果，吸引了學界的廣泛關注，為這一階段肺癌的治療帶來了新的希望！1）介紹這些研究結果前，為幫助理解，先普及幾個簡單的概念：肺癌的全身治療：將藥物通過血液系統(tǒng)輸送到全身，以殺死擴散的腫瘤細胞。目前主要包括三種，即化療、靶向治療和免疫治療化療：利用對腫瘤細胞又殺傷作用的化學藥物（如順鉑、卡鉑等）進行全身治療，是最傳統(tǒng)的藥物治療方式，既殺傷腫瘤細胞，也會對身體正常細胞產(chǎn)生傷害，即化療藥物的毒副作用。因此化療也可以成為殺傷腫瘤的“火箭彈”。靶向治療：肺癌的發(fā)展與基因突變密不可分，靶向治療藥物針對某些具有特定基因突變的腫瘤（如EGFR突變），效果比化療更顯著，且對正常細胞的毒副反應也更小，但是通常一種藥物只對某些包含某些特定基因突變的腫瘤有效，因此在治療前必須做腫瘤的基因檢測。靶向治療又可以稱為打擊腫瘤的“巡航導彈”。免疫治療：即利用身體自身的免疫細胞殺傷腫瘤的治療方法。我們的免疫系統(tǒng)就像是身體內的警察，可以發(fā)現(xiàn)并殺滅異常細胞，維持內環(huán)境的穩(wěn)定。但是“聰明”的腫瘤細胞會利用多種機制“偽裝”自己，以躲避免疫細胞的殺傷。而免疫治療則是通過破壞腫瘤細胞的偽裝機制，使我們的免疫系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞并對異常的腫瘤細胞進行殺傷。包括目前最新、最熱門的免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑（immune checkpoint inhibitor）等。因此，免疫藥物就像是體內的反間諜特工，幫助警察發(fā)現(xiàn)潛伏在體內的壞人。與傳統(tǒng)化療相比其藥效持續(xù)時間更長，且對包括腺癌、鱗癌、小細胞肺癌在內多種腫瘤均有效，針對其臨床應用的研究正在如火如荼的進行之中。免疫藥物的相關研究也獲得了2018年諾貝爾醫(yī)學獎。圍手術期的藥物治療：即在手術前或手術后進行的全身性藥物治療，包括輔助治療和新輔助治療：輔助治療：即在手術后進行的全身性治療，主要目的是盡可能殺死手術未切除的肺癌細胞及微轉移灶，降低復發(fā)率。新輔助治療（又稱“誘導”治療）：是指在手術前進行的治療，其主要目的是使腫瘤縮小，提高腫瘤的切除率，同時殺死全身的微轉移灶。但是新輔助治療的代價是使手術時間延遲，并且可能帶來影響手術的毒副反應，因此對藥物的安全性要求高。臨床試驗：關于臨床試驗的重要意義，成醫(yī)生以后會專門寫文章介紹。但是在這里必須向大家強調，臨床試驗絕不是拿病人做小白鼠！臨床研究的唯一目的就是改進現(xiàn)有的治療手段，得到更好的治療效果！事實上，幾乎所有臨床研究在患者身上使用前都經(jīng)過反復驗證并通過倫理委員會的討論，且必須遵守知情同意的原則！通常，為了便于記錄、查詢和引用，每項臨床研究均有名稱和注冊編號（見下文）2）局部進展期肺癌圍手術期輔助/新輔助治療的現(xiàn)狀 目前，化療仍是中晚期肺癌新輔助或輔助藥物治療的標準方式，但是根據(jù)過去的臨床研究報告，無論是術前或者術后的化療，均只能患者降低5%-15%的5年死亡風險，即20個患者中可能只有不到3個能從輔助化療中獲益。對于靶向藥物治療，以亞洲人較為常見的EGFR突變肺腺癌為例，來自我國的兩項臨床研究（ADJUVANT研究和EVAN研究）發(fā)現(xiàn)術后使用靶向藥物可以推遲腫瘤復發(fā)時間，但并不能降低術后的腫瘤死亡風險。術前使用靶向藥物相比化療雖不能增加肺癌的手術切除率，但安全性更好，并可以讓腫瘤更晚復發(fā)（EMERGING研究，中國）。目前手術聯(lián)合靶向藥物的臨床試驗仍在進行中，能否給病人帶來明顯的獲益我們繼續(xù)拭目以待。3）免疫治療：局部進展期肺癌的希望之星 免疫檢查點抑制劑是近年來惡性腫瘤治療領域的明星，它的優(yōu)點在于對包括腺癌、鱗癌、小細胞肺癌在內的多種腫瘤均有效果，較化療的副作用小，療效持續(xù)時間長（在有效果的前提下）。在晚期肺癌中，免疫治療藥物特別是免疫聯(lián)合化療可以顯著增加藥物抗腫瘤效果，降低腫瘤死亡風險。此外，在部分患者中藥效可以長期維持，甚至給部分晚期肺癌患者帶來了治愈希望。2017年及2018年，世界著名的臨床醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine）連續(xù)發(fā)表了兩篇重磅論文，公布了一項針對不可手術的局部進展期肺癌放化療聯(lián)合免疫治療研究（PACIFIC）的結果。該研究橫跨26個國家，235個醫(yī)學中心，共納入了713例患者。令人驚喜的是輔助免疫治療藥物（Durvalumab，德瓦魯單抗）相比安慰劑可以將患者的平均復發(fā)時間延長了近一年（11.6個月），并降低近50%的復發(fā)風險和32%的死亡風險。2019年該研究的最新數(shù)據(jù)顯示，接受輔助免疫治療的患者平均生存時間至少大于3年?。ㄓ捎陔S訪時間還不夠，平均生存時間還無法準確估算），且隨訪時間越長，治療的生存獲益越顯著！而過去這部分患者的平均生存時間還不到2年?？梢哉f，這項研究完全改變了不可手術的局部進展期肺癌的治療格局，是21世紀以來肺癌領域有一項具有里程碑意義的臨床研究。對于可手術的局部進展期肺癌，近兩年也陸續(xù)有令人驚喜的結果公布！2018年，美國的紀念凱特琳斯隆癌癥中心和約翰霍普金斯醫(yī)院（全美排名前三的醫(yī)學中心）率先公布了肺癌手術前使用免疫治療的臨床研究結果（Checkmate-159）。在21例手術可切除的早中期肺癌患者手術前用PD-1抑制劑Nivolumab（納武利由單抗，Opdivo，又稱O藥）單藥進行術前治療，接近一半患者（45%）腫瘤縮小超過90%， 73%的患者術后1年半沒有腫瘤復發(fā)，僅1例患者發(fā)生較為嚴重藥物相關毒副反應（肺炎），手術的并發(fā)癥和死亡率也沒有顯著增加。這是過去從未有過的治療效果。該研究也發(fā)表在2018年的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。2019年的美國臨床腫瘤學年會上繼續(xù)報道了數(shù)項新輔助免疫治療的研究結果：LCMC3（研究名稱）：手術前使用PD-L1抑制劑Atezolizumab（阿特朱單抗），有接近1/2的患者在手術時腫瘤縮小到不到免疫治療前的一半，近20%患者腫瘤縮小超過90%，并且沒有出現(xiàn)嚴重的安全性問題。NEOSTAR（研究名稱）：相比單獨使用PD-1抑制劑Nivolumab（O藥），O藥聯(lián)合CTLA-4免疫通路抑制劑Ipilimumab (伊匹利木單抗) 可以將腫瘤顯著縮小（殘余腫瘤小于10%）的比例提高一倍以上，并且免疫細胞的功能也更強。NADIM（研究名稱）：最令人驚喜的結果來自一項意大利的臨床研究，該研究共納入46例患者。研究發(fā)現(xiàn)術前使用PD-1免疫抑制劑聯(lián)合化療（紫杉醇和卡鉑）后，在手術切除的標本中，有超過85%的患者腫瘤縮小到不到治療前的10%，71.4%的患者腫瘤甚至完全消失！超過90%的患者實現(xiàn)了病理降期！并且沒有一例患者因為因為使用藥物延遲手術或退出研究，術中及術后均沒有出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。這一結果不但前所未有，簡直可以說是令人震驚！如果這一結果在更多的中心被重復，那么免疫治療聯(lián)合化療后進行手術又將改寫肺癌治療的歷史！ 目前研究這一治療組合的國際多中心的3期臨床研究：Checkmate 816（Nivolumab，O藥）已經(jīng)完成臨床患者招募，KEYNOTE-671 （Pembrolizumab，Keytruda，K藥）、IMPOWER-030（Atezolizumab），AEGEAN（Durvalumab）仍在臨床招募中。相應的結果將十分令人期待！作為Checkmate-816臨床研究的參與單位（上海市胸科醫(yī)院），我們也發(fā)現(xiàn)免疫治療聯(lián)合化療在中國患者也可取得令人驚喜的治療效果（見下圖）。患者張某，男，IIIA期右下肺鱗癌，通過2個療程的PD-1抑制劑聯(lián)合化療，腫瘤完全退縮，手術順利，完整切除腫瘤，術后無并發(fā)癥順利出院。隨著科技日新月異的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)的藥物為肺癌患者帶來一個又一個新的希望，真心盼望在不久的未來，肺癌將成為一種可以治愈的疾病，人們可以不再談癌色變。當然，這不但需要研究人員的辛勤創(chuàng)新，也需要醫(yī)患共同努力，為了希望而奮斗！本文是成興華醫(yī)生的原創(chuàng)文章，歡迎轉發(fā)，轉載請注明出處。謝謝！2020年01月19日7297
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洪少東副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內科 【近日，張力教授課題組首次揭開了一種特殊類型肺癌-原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）的神秘面紗。研究人員通過全外顯子測序技術，描繪了肺淋巴上皮瘤樣癌的基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)了這種罕見疾病的致癌機制和新的治療靶點。】一、認識肺淋巴上皮瘤樣癌作為肺癌中罕見而獨特亞型，肺淋巴上皮瘤樣癌自1987 年發(fā)現(xiàn)至今，文獻報道的病例不足300例，這種罕見疾病有以下幾大特征：特征1：從流行病學角度來講，病例主要為東南亞人群，2/3來自中國大陸、臺灣及香港地區(qū)，白種人占極少數(shù)。該病男性高發(fā)，常在40-60歲患病。特征2：從致病/高危角度來講，吸煙與肺淋巴上皮瘤樣癌的關系不明確，因為大多數(shù)患者沒有吸煙史。另外靶向基因突變方面，其它肺癌類型常見的EGFR突變和ALK基因融合，在肺淋巴上皮瘤樣癌中幾乎沒有出現(xiàn)。研究人員早年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：在流行區(qū)內，肺淋巴上皮瘤樣癌的發(fā)生與EB病毒感染密切相關。據(jù)研究報道，幾乎所有亞裔患者的血清中都檢測到EB病毒，而白人患者很少見到EB病毒感染。特征3：從病理學角度，肺淋巴上皮瘤樣癌在組織形態(tài)上與鼻咽癌極其類似，腫瘤免疫微環(huán)境中存在大量浸潤淋巴細胞，癌巢中也可見EB病毒存在。所以臨床上如果懷疑肺淋巴上皮瘤樣癌，必須進行鼻咽鏡或者鼻咽磁共振，排除是鼻咽癌轉移到肺了。目前，肺淋巴上皮瘤樣癌已經(jīng)從大細胞癌分類中獨立出來屬于未分類癌，這種獨立分類是基于其病理學表現(xiàn)與其他肺癌類型截然不同。特征4：疾病預后方面，早期肺淋巴上皮瘤樣癌的 1、3、5 年的生存率明顯優(yōu)于其他病理類型肺癌，生存率分別為85.6%、74.5% 和 55.2%。遺憾的是目前對于晚期肺淋巴上皮瘤樣癌的治療模式和生存率還沒有文獻報道。二、張力團隊利用了全外顯子測序和深度靶向測序技術剖析這種罕見腫瘤，發(fā)現(xiàn)：首先，在肺淋巴上皮瘤樣癌中，最常見的體細胞突變發(fā)生在以下基因：TP53，NOTCH1，TRAF3，PTPRD，MGA，LAMA4和KMT2C，而肺癌常見亞型的常見的驅動基因突變，如EGFR、KRAS、BRAF等基因在淋巴上皮瘤樣癌沒有檢測到突變。這說明目前肺淋巴上皮瘤樣癌并不適合常規(guī)的靶向治療，不建議患者盲目嘗試。其次，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺淋巴上皮瘤樣癌是個很單純的腫瘤，腫瘤體內發(fā)生基因突變的數(shù)目非常少。那么究竟原發(fā)性肺淋巴上皮瘤樣癌是怎么發(fā)生的呢？接下來，研究人員在肺淋巴上皮瘤樣癌中發(fā)現(xiàn)了EB病毒感染并參與致癌的蛛絲馬跡。首先，研究人員找到了肺淋巴上皮瘤樣癌的“身份證”，他們發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌中突變特征譜2明顯活化，而突變特征譜2被認為是與AID/APOBEC家族蛋白的過度活化相關。既往研究報道了APOBEC家族是一類重要的抗病毒蛋白，它的活化意味著肺部細胞感染EB病毒后曾經(jīng)負隅抵抗過，動用了機體的免疫系統(tǒng)來阻擋病毒的入侵；第二，研究人員在肺淋巴上皮瘤樣癌的基因組里面挖出了EB病毒的序列，說明EB病毒已經(jīng)安家在機體的正常細胞中并繁衍生殖，從而最終導致肺癌的發(fā)生；第三，肺淋巴上皮瘤樣癌組織中還出現(xiàn)了大量的Ⅰ型干擾素基因缺失以及NF-kB信號通路失調的情況，而這會使得保衛(wèi)機體的第一道防線喪失了對抗EB病毒感染的能力。研究人員還發(fā)現(xiàn)，有一部分肺淋巴上皮瘤樣癌里面PD-L1基因成倍地存在，這樣導致了腫瘤細胞上PD-L1表達明顯升高。我們知道PD-L1是腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)殺傷的一個有力武器。肺淋巴上皮瘤樣癌里面存在PD-L1基因擴增，說明這部分腫瘤天生就具有偽裝自己的能力。幸運的是我們現(xiàn)在已經(jīng)有了多個PD-1免疫治療藥物上市，未來可能用于一部分肺淋巴上皮瘤樣癌患者的治療中，讓免疫系統(tǒng)重新識別并殺滅偽裝的肺淋巴上皮瘤樣癌細胞。最后，研究人員從多個層面，詳細對比了肺淋巴上皮瘤樣癌、鼻咽癌、NKT淋巴瘤、頭頸部腫瘤、肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌、胃癌之間的“指紋”（基因組學信息），發(fā)現(xiàn)肺淋巴上皮瘤樣癌與鼻咽癌的相似度超過90%，而與其它肺癌類型截然不同。也就是說，“親子鑒定”結果表明，肺淋巴上皮瘤樣癌和鼻咽癌是“親兄弟”，而與其它肺癌類型不存在血緣關系。肺淋巴上皮瘤樣癌不是肺癌，而是“長在肺里的鼻咽癌”！【敲黑板】肺淋巴上皮瘤樣癌是罕見的肺癌類型，其治療方案有所不同，準確的病理和多學科綜合治療是延長晚期肺淋巴上皮瘤樣癌生存期的關鍵。2020年01月06日10224
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 女性肺癌的發(fā)生可能與雌激素的關系密切。目前還不清楚激素替代療法（HRT）是否會影響女性罹患肺癌的風險。已經(jīng)有20多項研究發(fā)表，但結果卻不一致。在一項大型隨機對照研究中，沒有發(fā)現(xiàn)使用雌激素加孕激素 HRT 治療的絕經(jīng)女性肺癌的發(fā)病率增加；然而，NSCLC死亡的風險增加。對于接受單純雌激素的女性，患肺癌的發(fā)病率或死亡的風險并沒有增加。上海女性病例對照研究首次發(fā)現(xiàn)雌激素與肺癌的關系，研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者尤其是不吸煙的女性肺癌發(fā)生與更年期和月經(jīng)周期縮短有關。生殖和激素在肺癌病因學中的作用仍然存在爭議。肺癌的性別和病理類型存在顯著差異，如大多數(shù)不吸煙的女性肺腺癌，這在吸煙和環(huán)境暴露的影響中也起著重要作用。2020年01月04日4131
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董曉榮主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胸部腫瘤科 既往腦轉移瘤的治療方法都必須克服血腦屏障。驅動基因陰性肺癌腦轉移患者，現(xiàn)有治療手段中位OS僅為8個月左右，迫切需要新療法來滿足這部分患者的治療需求。傳統(tǒng)觀念認為CNS是免疫豁免器官，阻擋免疫效應細胞、分子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗原無法到達CNS附近淋巴結，MHC低表達，抗原無法呈遞等原因導致CNS中的抗原無法激活淋巴細胞，T細胞不能在CNS中與抗原發(fā)生作用。免疫檢查點抑制劑治療（以下簡稱免疫治療）能否給肺癌腦轉移患者帶來臨床獲益是臨床醫(yī)師非常關注的熱點問題。1董主任您好，傳統(tǒng)觀念認為CNS是免疫豁免器官，免疫治療在肺癌腦轉移患者中的療效有限，您怎么看待這個問題？肺癌腦轉移的確是肺癌這個疾病最常見的轉移部位。在首診的時候大約有10%的患者會有腦轉移，而在整個病程中50%的患者都會出現(xiàn)腦轉移。肺癌腦轉移發(fā)生以后患者會有比較嚴重的癥狀，比如認知障礙、頭痛、惡心、嘔吐，嚴重的影響生活質量，所以說對患者和家庭的負擔也是增加的。肺癌腦轉移是肺癌這種全身疾病的局部表現(xiàn)，因此它需要在全身治療的基礎上加上局部治療。既往我們的全身治療就包括化療、靶向治療和抗血管生成治療，局部治療就包括手術和放療。放療包括局部的立體定向的放療，以及全腦放療。這些治療手段也的確取得了一定的成績，但是仍然有提高的一個空間。既往認為腦部就是顱內的免疫豁免器官，但是近年來發(fā)現(xiàn)不然。研究者發(fā)現(xiàn)，在腦轉移瘤尤其是肺癌腦轉移瘤內發(fā)現(xiàn)有PD-L1的高表達，表達率高達52%，同時在腦轉移瘤實質周圍我們也發(fā)現(xiàn)了CD3+TIL細胞的浸潤，基質和癌旁都有。這些現(xiàn)象提示免疫細胞可以浸潤到腦轉移瘤的周圍，也提示免疫治療在腦轉移中興許有著新的希望和可能。2從現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)看，肺癌腦轉移患者免疫治療的療效和安全性如何？從目前公布的肺癌免疫治療研究中可以看到，絕大多數(shù)研究都納入了腦轉移患者，但是有嚴格的條件限制，比如要求是無癥狀腦轉移、既往接受過治療且穩(wěn)定的腦轉移、無需使用激素治療的腦轉移等；對于那些有癥狀腦轉移、未經(jīng)治療的腦轉移、癌性腦膜炎、新發(fā)腦轉移均被排除在研究之外。既往免疫檢查點抑制劑在腦轉移瘤中的研究更多集中在惡性黑色素瘤上，對于肺癌腦轉移我們目前還沒有前瞻性的大樣本的數(shù)據(jù)，都是一些臨床研究亞組中的分析、一些小樣本的分析，或者是一些臨床研究的EAP的數(shù)據(jù)。我們看到這些數(shù)據(jù)都還不錯。在OAK研究中，我們看到無癥狀腦轉移亞組的探索性分析顯示，免疫單藥治療對比化療組有效率、PFS得到了很好的提高，安全性是良好的。這也體現(xiàn)出免疫治療在腦轉移瘤中也有很好的一個應用前景。今年ESMO匯報的一項匯總分析研究結果提示我們，對于PD-L1陽性的肺癌腦轉移患者，我們使用帕博利珠單抗單藥治療對比化療，可以提高這部分患者的OS、ORR和DOR，同時我們也可以看到安全性是良好的，并沒有增加IO引起的毒副反應。所以這也給我們進一步的提示，IO治療在腦轉移瘤中有著很好的應用前景。加上一些以前的回顧性研究，包括免疫聯(lián)合化療的回顧性研究顯示，免疫聯(lián)合治療組相較于化療組，可以顯著改善肺癌腦轉移患者的OS、ORR和DOR。此外針對有癥狀腦轉移的惡性黑色素瘤患者雙免疫聯(lián)合治療的療效和安全性研究也顯示，雙免疫聯(lián)合治療可以給患者帶來更好的獲益。這些研究都告訴我們免疫治療可以提高肺癌腦轉移，甚至一些腎癌腦轉移和惡黑腦轉移患者的顱內療效，包括延長PFS，甚至OS都有顯著改善的空間。當然，現(xiàn)在有很多RCT研究正在進行中，我們也期待這些研究的結果給我們更好的一個提示。3您如何看待肺癌腦轉移患者免疫聯(lián)合放療的治療前景？剛剛也談到了放療是腦轉移的一個非常重要的局部治療方式。實際上我們認為放療與免疫結合以后會發(fā)揮1+1>2的效應。放療可以激活免疫新抗原，新抗原激活以后可以募集更多的淋巴細胞聚集到腫瘤周圍，改變微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤的一個效應。那么在這個時候如果加上了免疫檢查點抑制劑，包括抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗，可能1+1>2的效應就出現(xiàn)了。放療聯(lián)合免疫治療，其實我們有很多數(shù)據(jù)來支撐。在惡黑腦轉移、腎癌腦轉移甚至在肺癌腦轉移患者中的一些回顧性的研究中，我們看到我們可以使用伊匹木單抗，也可以使用抗PD-1單抗。免疫檢查點抑制劑跟放療聯(lián)合的時機有同步的也有序貫的，我們甚至可以看到同步比序貫的療效更好。一項回顧性分析接受SRS-SRT治療肺癌腦轉移、惡黑腦轉移和腎癌腦轉移的研究顯示，SRS同步免疫治療相較于SRS序貫免疫治療，OS時間明顯延長。關于免疫聯(lián)合放療在肺癌腦轉移患者中的應用仍有諸多疑問，比如放療的分割劑量、序貫的方式以及聯(lián)合免疫的方式，到底是放療聯(lián)合抗CTLA-4單抗，還是放療與雙免疫聯(lián)合，需要更多前瞻性研究來回答這些問題。另一方面，放療給我們帶來的一個問題就是，我們一直會糾結或者是擔心放射性腦損傷。那么現(xiàn)在也有數(shù)據(jù)的支撐，就是放療聯(lián)合免疫治療以后可能會增加放射性腦損傷和腦壞死的幾率。但是也有一部分文獻認為免疫聯(lián)合放療以后，不會增加放射性腦壞死的幾率。那么到底增加與否，我們需要更多的RCT研究，或者更多的RWD的研究來證實這樣一個結論。2019年12月20日5663
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