-
王湛主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 腫瘤科 ????BRAF基因突變，尤其是BRAFV600E突變，是導致結直腸癌細胞失控增殖的關鍵因素。這種突變使得癌細胞仿佛失去了基因“剎車”，導致它們瘋狂增殖，形成腫瘤。盡管這類患者在所有結直腸癌患者中所占比例不高，約為8%-12%，但他們的生存預后卻遠不如其他患者。然而，近年來，隨著靶向治療、免疫治療和個體化治療方案的不斷進步，科學家們正通過精準醫(yī)療的手段，為BRAF突變晚期結直腸癌患者帶來新的希望。1.認識BRAF突變—為什么它是“難纏的對手”？????如果將人體比作一輛精密的汽車，基因就是控制這輛車行駛的“交通信號燈”。在正常情況下，基因會嚴格調控細胞的生長、分裂和死亡。然而，當某些基因發(fā)生突變時，就像交通信號燈突然失靈，細胞開始瘋狂增殖，最終形成腫瘤。在結直腸癌中，BRAF基因突變就是這樣一個“失控信號燈”，尤其是BRAFV600E突變，它讓癌細胞獲得了“超速行駛”的能力。BRAF基因編碼的蛋白質是MAPK信號通路的關鍵成員。正常情況下，這條通路負責傳遞細胞生長和存活的信號。但當BRAF基因發(fā)生V600E突變時，這條通路會被持續(xù)激活，就像汽車的油門被一直踩著，導致癌細胞無限增殖、轉移和耐藥，臨床表現(xiàn)出預后差、治療反應低等特點。預后差指的是BRAFV600E突變患者的死亡風險是野生型患者的2倍，中位總生存期（OS）通常不足2年，且多伴隨腹膜轉移和廣泛擴散。治療反應低則是說傳統(tǒng)化療對這類患者效果有限，亟需精準治療策略。2.為什么傳統(tǒng)化療“力不從心”？過去，化療（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）是一線治療的標準方案，但客觀緩解率（ORR）僅40%左右，中位無進展生存期（PFS）約半年左右。究其原因，BRAF突變腫瘤的生物學行為更具侵襲性，且容易對化療產生耐藥，而二線化療的有效率甚至低至個位數，所以很多患者經歷多次化療后，腫瘤仍快速進展。因此我們需要更精準的武器。3.靶向治療的崛起—直擊“失控信號燈”2019年，BEACON研究改寫了BRAF突變患者的治療格局。該研究顯示，康奈非尼（BRAF抑制劑）+西妥昔單抗（EGFR抑制劑）的聯(lián)合方案，將后線治療的客觀緩解率提升至20%，中位OS延長至9.3個月，顯著優(yōu)于化療?？的畏悄嶂苯右种仆蛔兊腂RAF蛋白，阻斷MAPK信號通路。西妥昔單抗阻斷EGFR受體，防止癌細胞通過旁路信號逃逸。因此EC方案成為全球指南推薦的后線治療方案。類似的方案還包括達拉非尼+帕尼單抗、維莫非尼+西妥昔單抗。中國數據支持方面，NAUTICALCRC研究證實，中國患者使用EC方案的療效與全球數據一致，中位PFS達4.2個月，疾病控制率（DCR）高達70%。4.四藥方案的“中國智慧”上海長征醫(yī)院腫瘤科提出了均衡性創(chuàng)新四藥聯(lián)合方案—維莫非尼+西妥昔單抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。這一組合在單中心研究中表現(xiàn)驚艷：CR(完全緩解率)10%，ORR為85%，DCR為100%。如果把癌細胞比作“強盜”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特種部隊——維莫非尼負責切斷敵軍的通訊（BRAF信號），西妥昔單抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康則直接發(fā)動空襲（化療殺傷）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了與IMPROVEMENT案相類似的雙化療(FOLFOX6)+雙靶向(康奈非尼+西妥昔單抗)治療方案，ORR為60%，療效也明顯高于傳統(tǒng)的方案。5.免疫治療的曙光大部分BRAF突變結直腸癌屬于MSS型（微衛(wèi)星穩(wěn)定），這類腫瘤對PD-1抑制劑單藥反應率極低，被稱為“冷腫瘤”。但科學家們并未放棄，而是嘗試通過聯(lián)合治療“撕掉隱身衣”。一項Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗（PD-1抑制劑）的療效：ORR50%，遠超傳統(tǒng)EC方案的20%；中位OS15.1個月，較歷史數據幾乎翻倍。BRAF抑制劑、抗EGFR單抗和PD-1抑制劑三者協(xié)同實現(xiàn)“聯(lián)合作戰(zhàn)”。6.未來方向—醫(yī)學的“星辰大?！比蛴袛凳椺槍RAF突變的臨床試驗正在進行，例如：CFT1946是一種口服BRAFV600E蛋白降解劑，能直接標記突變蛋白并引導其被細胞“回收站”分解，早期數據顯示，其ORR優(yōu)于傳統(tǒng)抑制劑。還有泛BRAF抑制劑，對BRAFV600E在內的多種BRAF突變均有抑制作用。我們也鼓勵合適的患者參加臨床試驗，參加臨床試驗就像“搶先體驗未來科技”，或許你就是下一個醫(yī)學奇跡的見證者！BRAF突變晚期結直腸癌的治療曾是一片荊棘之地，但如今，靶向治療、免疫治療和個體化策略的進步，已為患者開辟出一條希望之路?？茖W家的每一次突破、醫(yī)生的每一分努力、患者的每一刻堅持，都在為這條道路鋪就新的磚石。確診BRAF突變或許令人恐懼，但請記住—醫(yī)學從未停止進步。今天的“難治之癥”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，與醫(yī)生緊密合作，未來永遠值得期待。04月16日
238
0
3
-
沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 前言：Ets轉錄因子是細胞內最大的轉錄因子調控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依賴的信號通路以及TGFβ信號通路的調節(jié)下，參與胚胎發(fā)育，細胞的生長分化，凋亡等過程。理解Ets轉錄因子的功能對于了解體內的免疫過程非常有意義。ETS（E-Twenty-Six）來源于病毒E26的發(fā)現(xiàn),當時在鳥類中以癌基因v-ets被發(fā)現(xiàn)；其后的研究發(fā)現(xiàn)了一系列細胞ETS基因(c-ets)，并依據E26的英文命名為ETS家族。目前，該家族一共有30多個成員，大多數有促進細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡以及促進細胞與細胞間通訊的生物學功能。ETS家族成員Ets-1主要參與調控腫瘤血管的生成，在腫瘤的發(fā)生和轉移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的結構ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括兩個主要的功能域：轉錄激活域（AD）和DNA結合域(Ets結構域)。DNA結合域位于羧基末端，由85個氨基酸殘基組成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－轉角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）這一結構。由精氨酸和賴氨酸組成的DNA識別區(qū)可以識別GGAA/T這一核心序列，該序列存在于許多基因的5’-側翼調節(jié)區(qū)，具有反式激活功能。根據ETS結構域氨基酸序列的相似程度、位置，人們將ETS基因家族分為Ets，Erg,PEA3等多個亞族。ETS家族成員大部分是轉錄激活因子，少部分是轉錄抑制因子，如TEL,TCF，部分轉錄因子既有轉錄激活的作用，又有轉錄抑制的作用。ETS-2的結構和作用ETS2基因位于人染色體21q22.2，其轉錄翻譯的產物為轉錄因子ETS2，通常作為轉錄激活因子結合于DNA上GGAA/T這一核心序列。目前認為與細胞對于刺激下反應，細胞衰老等通路有關。ETS2能夠調控干細胞發(fā)育、細胞衰老及死亡、腫瘤形成過程中的許多基因。這個基因的一個重要的旁系同源基因為ETS1。ETS家族的生理作用ETS家族對于哺乳動物胚胎發(fā)育以及血液生成過程發(fā)揮重要的作用。在早期脊椎動物胚胎發(fā)生過程中，至少有13個ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及內皮細胞中表達。ETS家族能夠調控許多細胞特異性生長因子的表達。細胞受到細胞因子刺激后，大多數ETS家組蛋白會發(fā)生磷酸化，進而影響該家族成員的DNA結合活性，轉錄活性以及與其它轉錄因子的相互作用。ETS家族成員可以作為上游信號通路的效應器和下游信號通路的啟動器。細胞因子及其受體發(fā)出的信號最后通過MAPK或者JAK-STAT信號，調節(jié)ETS家族單位的功能活性。ETS家族蛋白參與調控細胞因子及其受體的表達，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）對CD13/APN的調控CD13/APN是一種重要的體內和體外血管生成調節(jié)因子。在內皮細胞中，Ets-2的表達明顯要高于Ets-1，RAS/MAPK信號通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能夠激活CD13/APN啟動子活性，進而誘導CD13/APN基因轉錄。2）對肝細胞再生的調控肝臟在感染條件下，HGF（肝細胞生長因子）通過Ras/MAPK/ERK信號誘導c-ets-1轉錄，從而誘導受體c-Met的表達以及促進肝臟的再生。3）對轉化生長因子（TGF-β受體II）的調控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前細胞導致的腫瘤進展，也可促使腫瘤的擴散。TGF-βII型受體的正常表達于各類細胞表面。TGF-β促進腫瘤細胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T細胞和B細胞的增值，并抑制B淋巴細胞產生免疫因子。最近的轉基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型基因小鼠對照相比較，CD4+和CD8+T淋巴細胞表明表達顯性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤細胞，這一結果說明T淋巴細胞是TGF-β負性調控的重要靶點。TGF-β與II型受體結合可以誘導RI反式磷酸化，從而啟動信號級聯(lián)反應，抑制腫瘤生長。細胞表面TGF-β受體失活會導致細胞增殖失控，最終產生癌癥，如腸癌，胃癌，乳腺癌等。過表達ERT能夠提高TGF-β受體的表達，從而使腫瘤恢復對TGF-β的敏感性，抑制腫瘤的生長。4）調節(jié)細胞的分化Ets-1在B細胞以及淋巴細胞中高表達，并且抑制漿細胞的分化。許多轉錄因子參與了血管的發(fā)展，其中便包括Ets家族，其參與了早期內皮細胞的分化與血管生成。5）調控細胞凋亡ETS家族的大部分成員表現(xiàn)為抗凋亡。缺氧能夠快速誘導Ets-1表達，Ets-1隨后調控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相關基因的表達，增加細胞對于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促進BH3結構域凋亡誘導蛋白Bid，細胞色素P450，Caspase-4等基因的表達上調，抗細胞凋亡因子-1，環(huán)氧合酶-2，AXL受體絡氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下調，促進內皮細胞的凋亡。紅細胞白血病中，F(xiàn)li-1發(fā)揮促細胞增殖，抑制細胞凋亡的作用。進一步研究提示Fli-1通過抑制SHIP-1(含有SH2結構的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制紅細胞分化，誘導白血病的發(fā)生，提示Fli-1是一個潛在靶點。ETS家族不僅可以單獨調控細胞的生長、分化、凋亡，還可以同時調控兩種或以上的過程。ETS家族成員在同種細胞不用時期，也可能發(fā)揮不同的作用，這里比較有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同時期以及不同細胞中均可以發(fā)揮不同的作用，因此研究的空間巨大。結語針對該家族，目前研究主要集中在轉錄因子Ets-1，通過抑制Ets-1，從而抑制腫瘤細胞的浸潤、轉移、血管生成、增殖等。雖然ETS家族各成員在生理以及病理的重要功能逐漸被證實，但其在各種疾病中的調控信號以及作用的靶基因仍不清楚。通過研究ETS家族基因與其靶基因的相互作用，并通過研究與ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理過程以及惡性腫瘤中的發(fā)展規(guī)律，并為臨床診療提供依據。參考文獻[1]曾紅,楊洋,安輸,郭曉汐,郝倩,徐天瑞,劉瑩.Ets轉錄因子的生理作用研究進展[J].中國藥理學通報,2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.2022年12月17日705
0
1
-
2022年05月18日678
0
0
-
2021年08月15日3108
0
7
-
徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群（一）在晚期姑息治療中的應用1.專家意見：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉移性結直腸癌患者，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進行療效評估；8周期后未出現(xiàn)疾病進展的患者進入維持治療（5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者進入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關外周神經毒性<2級，可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說明：意大利GONO研究小組，2007年一項發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對比FOLFIRI一線治療轉移性結直腸癌的三期多中心隨機對照臨床試驗結果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率（response rate，RR）顯著高于FOLFIRI組（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone團隊發(fā)表的TRIBE研究首次證實，與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長晚期結直腸癌患者的PFS（12.1個月比9.7個月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結直腸癌姑息治療中強烈治療方案的基礎［5］。值得注意的是，對于RAS/BRAF野生型的轉移性左半結腸癌，NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉移性結直腸癌的一線姑息治療策略，尚無足夠臨床數據。4.特殊人群的治療推薦： NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評分0~1分的結直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。（二）在轉化治療中的應用1.專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉移或（和）可局部處理的淋巴結轉移的MSS/pMMR的轉移性結直腸癌，且ECOG評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉化治療的選擇。2、說明：METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者，結果顯示，與標準的兩藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率，轉化率高達67%［14］。一項多個國家的二期隨機對照研究（OLIVIA研究）納入既往未經治療、初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者，結果顯示，試驗組（FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗）的ORR顯著高于對照組（mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗）（81%比62%），R0切除率分別為49%和23%，總體手術切除率分別為61%和49%，中位PFS分別為18.6個月和11.5個月；試驗組毒性雖高于對照組，但整體可控［15］。（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應用1.專家意見：對于局部晚期（cT3~4或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過強烈方案以達到腫瘤退縮的效果。2.療程：術前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通過盆腔增強MRI評估腫瘤退縮情況，各中心根據MDT討論和經驗選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說明： FORTUNE研究是一項單臂二期臨床試驗，旨在評估術前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術前應用cmFOLFOXIRI化療4~6周期，根據退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT0~2N0M0）達42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進行了長程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長程放化療者（包括2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）［24］。這一研究成果被NCCN指南引用和采納［25］。目前，2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進行放化療［25］。暫無FOLFOXIRI三藥方案在結腸癌新輔助治療中的數據報道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min，第1天；亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h；每2周重復。2.靶向藥物：貝伐珠單抗5mg/kg，首次靜脈滴注>90min，之后靜脈滴注30~60min，第1天，每2周重復；西妥昔單抗500mg/m2，首次靜脈滴注>120min，之后靜脈滴注>60min，第1天，每2周重復。在國內，鄧艷紅教授團隊基于中國人群特點、3個化療藥物的作用機制特點和前期研究數據，認為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調整，而5FU的范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5FU重疊，因此建議20%的劑量下調，形成了中國的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉移性結直腸癌患者，使用中國改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對其中177例進行了初步療效評估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）達93.8%，ORR達63.8%，部 分 緩 解 率（partial response，PR）達61.6%；3級以上粒細胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%［30］。三、不良反應管理經劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國結直腸癌人群治療的不良反應可控，安全性良好，其中常見的3級及以上不良事件主要包括中性粒細胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強度過高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細胞減少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我國結直腸癌人群中的3~4級中性粒細胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標準劑量FOLFOXIRI方案的不良反應發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高［24，30］。參考文獻：［1］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：1928. DOI：10.3760/cma.j.issn.02533766.2019.01.005.［2］André T，Shiu KK，Kim TW，et al. Pembrolizumab inmicrosatelliteinstabilityhigh advanced colorectal cancer［J］.NEngl J Med，2020，383（23）：22072218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.［3］Falcone A，Masi G，Allegrini G，et al. Biweekly chemotherapywith oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，andleucovorin：a pilot study in patients with metastatic colorectalcancer［J］. J Clin Oncol，2002，20（19）：40064014. DOI：10.1200/JCO.2002.12.075.［4］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al. Phase III trial of infusionalfluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as firstline treatment formetastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］. J Clin Oncol，2007，25（13）：16701676. DOI：10.1200/JCO.2006.09.0928.［5］Cremolini C，Masi G，Lonardi S，et al. Initial therapy withFOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：16091618. DOI：10.1056/NEJMoa1403108.［6］Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al. UpfrontFOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed byFOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer（TRIBE2）：a multicentre，openlabel，phase3，randomised，controlled trial［J］. Lancet Oncol，2020，21（4）：497507. DOI：10.1016/S14702045（19）308629.［7］Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al. FOLFOXIRI（folinic acid，5fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan）vsFOLFIRI（folinic acid，5fluorouracil and irinotecan）as firstline treatment in metastatic colorectal cancer （MCC） ：amulticentre randomised phase III trial from the Hellenic OncologyResearch Group（HORG）［J］. Br J Cancer，2006，94（6）：798805.DOI：10.1038/sj.bjc.6603011.［8］Hurwitz HI，Tan BR，Reeves JA，et al. Phase II randomized trialof sequential or concurrent FOLFOXIRIbevacizumab versusFOLFOXbevacizumab for metastatic colorectal cancer（STEAM）［J］. Oncologist，2019，24（7）：921932. DOI：10.1634/theoncologist.20180344.［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：59315937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstlinetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the openlabel，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：13061315. DOI：10.1016/S14702045（15）001229.［13］Zarour L，Anand S，Billingsley K，et al. Colorectal cancer livermetastasis：evolving paradigms and future directions［J］. CellMol Gastroenterol Hepatol，2017，20，3（2）：163173. DOI：10.1016/j.jcmgh.2017.01.006.［14］Ychou M，Rivoire M，Thezenas S，et al. A randomized phase IItrial of three intensified chemotherapy regimens in firstlinetreatment of colorectal cancer patients with initially unresectableor not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial［J］. Ann Surg Oncol，2013，20（13）：42894297. DOI：10.1245/s104340133217x.［15］Gruenberger T，Bridgewater J，Chau I，et al. Bevacizumabplus mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initiallyunresectable liver metastases from colorectal cancer：the OLIVIAmultinational randomised phase II trial［J］. Ann Oncol，2015，26（4）：702708. DOI：10.1093/annonc/mdu580.［16］Garufi C，Torsello A，Tumolo S，et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan，5fluorouracil，leucovorin andoxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal livermetastases：POCHER trial［J］. Br J Cancer，2010，103（10）：15421547. DOI：10.1038/sj.bjc.6605940.［17］Hu H，Wang K，Huang M，et al. Modified FOLFOXIRI with orwithout cetuximab as conversion therapy in patients with RAS /BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer：the FOCULM multicenter phase II trial［J］. Oncologist，2020，26（1）：e90e98. DOI：10.1634/theoncologist.20200563.［18］Modest DP，Martens UM，RieraKnorrenschild J，et al.FOLFOXIRI plus panitumumab as firstline treatment of RASwildtype metastatic colorectal cancer：the randomized，openlabel，phase II VOLFI study（AIO KRK0109）［J］. J Clin Oncol，2019，37（35）：34013411. DOI：10.1200/JCO.19.01340.［19］Ji JH，Park SH，Lee J，et al. Prospective phase II study ofneoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients withcolorectal cancer and unresectable liveronly metastasis［J］.CancerChemother Pharmacol，2013，72（1）：223230. DOI：10.1007/s0028001321901.［20］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al. Tumourresponse and secondary resectability of colorectal liver metastasesfollowing neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIMrandomised phase 2trial［J］. Lancet Oncol，2010，11（1）：3847.10.1016/s14702045（09）703304.［21］Ye LC，Liu TS，Ren L，et al. Randomized controlled trial ofcetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wildtypeunresectable colorectal liverlimited metastases［J］. J Clin Oncol，2013，31（16）：19311938. DOI：10.1200/jco.2012.44.8308.［22］Carrato A，Abad A，Massuti B，et al. Firstline panitumumabplus FOLFOX4or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple orunresectable liver metastases：a randomised，phase II trial（PLANETTTD）［J］. Eur J Cancer，2017，81：191202. DOI：10.1016/j.ejca.2017.04.024.［23］Rodel C，Liersch T，Becker H，et al. Preoperativechemoradiotherapy and postoperative chemotherapy withfluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locallyadvanced rectal cancer：initial results of the German CAO/ARO/AIO04randomised phase3trial ［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：679687. DOI：10.1016/S14702045（12）701870.［24］Zhang J，Huang M，Cai Y，et al. Neoadjuvant chemotherapywith mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locallyadvanced rectal cancer［J］. Clin Colorectal Cancer，2019，18（4）：238244. DOI：10.1016/j.clcc.2019.07.001.［25］Benson AB，Venook AP，AlHawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.［26］Conroy T，Lamfichekh N，Etienne PL，et al. Total neoadjuvanttherapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiationin patients with locally advanced rectal cancer：final results ofPRODIGE23phase III trial，a UNICANCER GI trial［J］. J ClinOncol，2020，38：4007.DOI：10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007.［27］Rouanet P，Rullier E，Lelong B，et al. Tailored treatmentstrategy for locally advanced rectal carcinoma：fiveyear results ofthe French phase ll，randomized，multicenter GRECCAR4trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（15）：653663. DOI：10.1097/DCR.0000000000000849.［28］Masi G，Vivaldi C，F(xiàn)ornaro L，et al. Total neoadjuvantapproach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed bychemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectalcancer：the TRUST trial［J］. Eur J Cancer，2019，110：3241.DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.006.［29］Sunakawa Y，F(xiàn)ujita K，Ichikawa W，et al. A phase I study ofinfusional 5fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and irinotecanin Japanese patients with advanced colorectal cancer who harborUGT1A1*1/*1，*1/*6or *1/*28［J］. Oncology，2012，82（4）：242248. DOI：10.1159/000337225.［30］蔡月，鄧儒，胡華斌，等. 改良劑量的FOLFOXIRI化療方案（氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康）治療結直腸癌的安全性和初步療效分析［J］. 中華胃腸外科雜志，2018，21（9）：10451050.DOI：10.3760/cma.j.issn.16710274.2018.09.013.［31］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM. Pharmacogenetics andirinotecan therapy［J］. Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：22112217. DOI：10.2146/ajhp060155.［32］Minami H，Sai K，Saeki M，et al. Irinotecan pharmacokinetics/pharmacodynamics and UGT1A genetic polymorphisms inJapanese：roles of UGT1A1*6and*28［J］. Pharmacogenet Genomics，2007，17（7）：497504. DOI：10.1097/FPC.0b013e328014341f.［33］MartinezBalibrea E，Abad A，MartínezCardús A，et al. UGT1Aand TYMS genetic variants predict toxicity and response ofcolorectal cancer patients treated with firstline irinotecan andfluorouracil combination therapy［J］. Br J Cancer，2010，103（4）：581589. DOI：10.1038/sj.bjc.6605776.［34］Desai AA，Innocenti F，Ratain MJ. Pharmacogenomics：road toanticancer therapeutics nirvana？［J］. Oncogene，2003，22（42）：66216628. DOI：10.1038/sj.onc.12069582021年08月07日6288
0
4
-
崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復科即日起開始預約此項治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當艱辛，雖然許多癌癥已經被現(xiàn)代醫(yī)療技術治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來說還只是幻想，但是為了延長腫瘤患者生存時間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質量發(fā)面，科學家們還是做了很大的努力的。針對中晚期腹腔癌癥，科學家們想出了一個看似簡單的好辦法，“燙死”癌細胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細胞不咋耐熱，我們人體的正常組織可以在一定時間內耐受45°左右的溫度，但是癌細胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細胞和人體的溫度耐受差來進行治療。在國外這項技術應用于臨床已經有幾十年的歷史了，我們國內也有10年左右的時間了，當然比起最開始的技術，現(xiàn)在的設備更先進了，講究“精準”2個字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個循環(huán)水通道，讓設備“精準控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進行化療治療。 治療方式主要有3個目的 01利用癌細胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細胞 02在水循環(huán)的過程中把脫落的癌細胞沖刷帶出體外，降低癌轉移的風險 03在熱灌注的過程中加入化療藥物對癌細胞進行精準打擊，以達到殺死癌細胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺得這是一個很好的技術??？技術確實的個好技術，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經發(fā)生腹膜播散種植轉移的患者。比如胃癌、結腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉移呢？就是腫瘤到中晚期的時候，癌細胞會像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉移啟動，我的天啊，那個場面密集恐懼癥的人簡直不敢看。當然最關鍵的是，癌細胞大規(guī)模轉移了，病情就會快速進展，而且會伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒有出現(xiàn)腹膜播散轉移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長到大，從看不見長到看得見，也就是說中晚期癌癥患者手術切除腫瘤的時候，很可能在我們看不見的咔咔角角會有癌細胞躲藏起來，等待機會興風作浪。這也就是說為什么有的患者手術后仍然可能會出現(xiàn)腹腔復發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細胞，但脫落的癌細胞往往潛伏在血液供應不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長的范圍。 所以這項技術，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費更少的費用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們許多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒有在體檢中心被充分應用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國韓國、日本已經達到了60%以上，癌癥的治療任重道遠，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項治療的選擇和延長生命的希望。2021年06月25日2625
0
6
-
王輝主任醫(yī)師 中山六院 結直腸肛門外科 5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑（FOLFOX）已成為結腸癌患者術后的標準治療方法， 那么接受了 該方案的III期結腸癌患者在10年期間的預后如何呢？ 本研究共納入了6501名 III 期結腸癌患者，在六項隨機試驗中接受了FOLFOX輔助治療，所得結果包含較早（1998-2003）和較晚（2004-2009）治療階段。（2004-2009）治療階段入組患者的復發(fā)時間顯著改善[3年率分別為76.1％和73.0％；HR= 0.83，P = 0.0008]；無病生存(DFS) [三年率分別為 74.7% 和 72.3% ; HR = 0.88, P = 0.024]，復發(fā)后生存 (SAR) [中位數分別為 27.0 個月和 17.7 個月; HR= 0.65， P < 0.0001]，總體生存 (OS) [五年率分別為 80.9% 和 75.7%; HR= 0.78, P < 0.0001]。45歲及以上低風險（T1-3，N1）、左結腸、pMMR、BRAF和KRAS野生型腫瘤患者的轉歸也有所改善。 總體而言，在入組了該臨床試驗的III期腸癌患者中，2004年及更晚期接受治療的患者比早期接受治療的患者預后略好。2021年06月17日1205
0
1
-
李進主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國自主原研的抗血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于轉移性結直腸癌（mCRC）的治療，并被《CSCO結直腸癌診療指南（2019版）》以最高等級的1A類證據、最大力度的Ⅰ級推薦作為mCRC患者的三線治療標準方案，該推薦等級延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入，呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進行了更多探索。在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，同濟大學附屬東方醫(yī)院李進教授團隊發(fā)表了一項研究報告，探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結直腸癌（CRC）治療領域的初步應用數據，將中國實力展現(xiàn)在國際舞臺，推動了我國科研技術向“國際引領者”邁進的步伐。在這個激動人心的時刻，本報特邀李進教授分享相關研究成果，展望抗腫瘤領域的未來前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（PD-1單抗），治療晚期CRC及其他實體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究，納入了包括CRC在內的各類型腫瘤，目前研究仍在進行中，本次報告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周），或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥；每隊n=22] 和信迪利單抗（200 mg，每3周一次）聯(lián)合治療，旨在評估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應。主要研究終點為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D），次要終點為客觀緩解率（ORR）。 研究結果截至2021年1月5日，共有44例患者入選，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）被確定為RP2D。在44例意向性治療（ITT）人群中，ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位總生存期（OS）為11.8個月。在RP2D隊列中，ORR為27.3%，DCR為95.5%，中位PFS為6.9個月。 研究結論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標準治療失敗或不適合進行標準治療的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結果令人振奮 論壇報：本次ASCO會議上，您和您的團隊報告了一項呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結果，首先想請您分享一下此時此刻您的感受？李進教授：本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全國多家中心的大力支持，相關成果已在本次ASCO會議報道。雖然入組病例不多，但卻獲得了令人振奮的成果。未來也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國高發(fā)的實體腫瘤中的有效性和安全性，期待能夠有更多研究中心參與進來，為廣大腫瘤患者帶來福音！ 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績 論壇報：請問您及您的研究團隊此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是？呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢有哪些？李進教授：基于前期FRESCO研究的結果，呋喹替尼在2018年9月于我國獲批上市。在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)，無論是臨床試驗或是真實世界研究中，均有諸多證據表明呋喹替尼可以顯著延長CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時間。然而，呋喹替尼單藥為CRC患者帶來的獲益仍較為有限，尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個瘤種的治療中取得了重大突破，實現(xiàn)了一定程度上的長期生存，將抗腫瘤治療推向了新的高度。基于此，研究者們不斷地進行更多聯(lián)合治療方案的探索，以期進一步提高免疫治療療效。其中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進展迅速，但在CRC治療領域卻始終未曾取得令人滿意的成果，有效率不足20%，疾病控制時間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績，我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究，進一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應。 在本次匯報的Ib期研究中，對不同的用藥劑量和給藥間期進行了探索，進一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）的用藥方案，可實現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來，我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，或者針對CRC患者治療的頭對頭研究，如對比目前標準三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效，期待為中國乃至全球患者帶來更多切實的幫助。 成為CRC領域里程碑為多瘤種治療奠定基礎 論壇報：請問此次公布的“雙國藥組合”方案，會對我國CRC臨床實踐提供哪些方面的指導和參考？李進教授：所有的臨床研究都需經過不斷的探索驗證，再進行臨床應用。既往中國小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進展，本項I期研究作為國產TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領跑者，取得了振奮人心的成果，是中國新藥創(chuàng)新進步和發(fā)展過程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進一步驗證，將為CRC治療領域帶來重大突破，也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅實基礎。期待未來通過不斷的探索和創(chuàng)新，能夠最大化發(fā)揮藥物療效，讓更多患者從治療中獲益，這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實現(xiàn)創(chuàng)新轉化期待早日實現(xiàn)健康中國 論壇報：可否請您談談，未來您和您的團隊還會在哪些方面開展更多學術研究？您對于我國本土創(chuàng)新藥物的未來有哪些方面的期待？李進教授：中國原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步，到如今已經取得了較大的成就。很多產品不僅為國內患者帶來幫助，也進入了國際醫(yī)藥領域，造福全球患者。毫無疑問，我們在新藥研發(fā)的過程中經歷了很多艱辛和困難，慶幸的是在全國民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅持和共同努力下，我國原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而，我們目前與西方發(fā)達國家水平仍有一些差距，我謹代表同濟大學附屬東方醫(yī)院臨床研究中心，期盼未來能夠通過不懈努力，為中國藥物創(chuàng)新作出更多貢獻。目前，我們中心有100余項臨床研究正在開展，其中I期研究多達70余項，期待未來能夠通過I期研究的優(yōu)異數據，快速幫助制藥企業(yè)提高新產品質量標準，通過真實可靠的研究數據，實現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉化，并為進一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力，為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來在國家大力的支持和推動下，中國制藥創(chuàng)新將迎來新的高峰，助力推薦健康中國建設。2021年06月17日10388
1
1
-
程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國臨床腫瘤學會(CSCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會在上海隆重召開。會議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細介紹，最后強調未來免疫治療的突破必須是以基礎研究的突破為基礎。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學腫瘤醫(yī)院自2011年開始對所有手術切除的腸癌原發(fā)病灶標本進行免疫組化檢測錯配修復（MMR）蛋白是否表達的研究，Ⅳ期腸癌中錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國外報告的結果非常接近，再次表明此類患者較少的同時，也從另一個側面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應用非常困難，未來在以下兩個研究方向可能會有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對免疫治療有應答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標，但在結直腸癌中的應用卻是失敗的。比較有前途的兩個指標是腫瘤突變總負荷（TMB）和新生抗原總負荷（TNB），實際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯配修復正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個基因是DNA修復的最后一道關卡，一旦突變，腫瘤負荷會非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結果均不理想。 第二，確定是MSS型的結直腸腫瘤，同時也沒有任何一個可以考慮嘗試免疫治療的陽性標志，這樣的患者如何進行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報道了陽性結果，該研究中98%的患者都是經過標準治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對比，結果主要研究終點總生存時間（OS）達到，OS延長2月余，死亡風險降低也達到了研究預設的35%。但這項研究并未得到業(yè)界廣泛認可，因為其結果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒有患者獲得完全緩解（CR），治療反應率不足1%，而 MSI-H患者治療反應率為40%～50%，OS獲益很長，一般都超過半年以上。所以這項研究結果雖然陽性，但我個人認為對現(xiàn)有治療并不會帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過聯(lián)合其他治療來實現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國開展的一項抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過抗血管生成和化療調節(jié)逆轉免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結果顯示，治療反應率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認為放療可導致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導致腫瘤細胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎研究，沒有基礎研究的突破是不會有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日1253
0
0
-
彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結直腸肛門外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項普通的再普通的基礎檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說，我們在做血常規(guī)的時候，最主要關注的都是C反應蛋白和白細胞計數，來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項很重要的指數：血小板計數。 相信看過《工作細胞》的小伙伴都不會忘記那個萌萌噠的血小板的形象，沒錯，今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔著一個很重要的職責，那就是凝血。我們的皮膚其實也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會及時的隨著血液流動到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復。 但是讓人沒想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關。近期一項刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個血常規(guī)中的數據和癌癥發(fā)病風險之間的關系：老年男性血小板計數高于正常值的話，癌癥發(fā)病風險將大大增加。 這項最新的研究通過對臨床時間研究和國家癌癥數據中心的癌癥患者數據進行分析，找出了其中接近30萬名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是，這些數據最終的結果讓人大吃一驚：在這30萬名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時有720個患者被確診為高危癌癥，這個數據遠遠超過了正常比例。 同時，在進一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當血小板升高的時候，發(fā)病風險會明顯增加的就是肺癌和結直腸癌——和對照組相比，如果超過正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風險將升高470%，結直腸癌的發(fā)病風險將升高390%！ 在對男性群體的數據進行進一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個很重要的因素。對于年齡超過60歲的患者來說，如果血小板已經接近或者超過正常值，那么提示患者的患癌風險會更高。 我們都知道，對于癌癥來說，早診早治尤為重要。大多數腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%，同時治療費用也會大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個門檻，死亡率就會大幅度提升，即使是治療費用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個簡單的指標可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風險尤為重要。 在此研究學者也呼吁，對于超過60歲的男性患者，如果在進行血常規(guī)檢測的時候發(fā)現(xiàn)超過正常值，就應該進行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來越多的檢測工具和指標，幫助我們進行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測。同樣是抽取血液進行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準確度，相信隨著檢測技術的提升，將會幫助我們更好地落實癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1214
0
0
結腸癌相關科普號
張華醫(yī)生的科普號
張華 主治醫(yī)師
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院
肺部腫瘤科
331粉絲2.4萬閱讀
陳棟醫(yī)生的科普號
陳棟 主任醫(yī)師
浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院
結直腸外科
4510粉絲5萬閱讀
張瑞星醫(yī)生的科普號
張瑞星 主任醫(yī)師
河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院
消化內科
4328粉絲10.1萬閱讀