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程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國臨床腫瘤學會(CSCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會在上海隆重召開。會議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細介紹，最后強調(diào)未來免疫治療的突破必須是以基礎研究的突破為基礎。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結(jié)直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學腫瘤醫(yī)院自2011年開始對所有手術(shù)切除的腸癌原發(fā)病灶標本進行免疫組化檢測錯配修復（MMR）蛋白是否表達的研究，Ⅳ期腸癌中錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國外報告的結(jié)果非常接近，再次表明此類患者較少的同時，也從另一個側(cè)面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結(jié)直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應用非常困難，未來在以下兩個研究方向可能會有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對免疫治療有應答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標，但在結(jié)直腸癌中的應用卻是失敗的。比較有前途的兩個指標是腫瘤突變總負荷（TMB）和新生抗原總負荷（TNB），實際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯配修復正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個基因是DNA修復的最后一道關(guān)卡，一旦突變，腫瘤負荷會非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結(jié)果均不理想。 第二，確定是MSS型的結(jié)直腸腫瘤，同時也沒有任何一個可以考慮嘗試免疫治療的陽性標志，這樣的患者如何進行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結(jié)果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報道了陽性結(jié)果，該研究中98%的患者都是經(jīng)過標準治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對比，結(jié)果主要研究終點總生存時間（OS）達到，OS延長2月余，死亡風險降低也達到了研究預設的35%。但這項研究并未得到業(yè)界廣泛認可，因為其結(jié)果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒有患者獲得完全緩解（CR），治療反應率不足1%，而 MSI-H患者治療反應率為40%～50%，OS獲益很長，一般都超過半年以上。所以這項研究結(jié)果雖然陽性，但我個人認為對現(xiàn)有治療并不會帶來太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過聯(lián)合其他治療來實現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國開展的一項抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過抗血管生成和化療調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調(diào)，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結(jié)果顯示，治療反應率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認為放療可導致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導致腫瘤細胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎研究，沒有基礎研究的突破是不會有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日
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彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項普通的再普通的基礎檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來說，我們在做血常規(guī)的時候，最主要關(guān)注的都是C反應蛋白和白細胞計數(shù)，來提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項很重要的指數(shù)：血小板計數(shù)。 相信看過《工作細胞》的小伙伴都不會忘記那個萌萌噠的血小板的形象，沒錯，今天我們要說的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔著一個很重要的職責，那就是凝血。我們的皮膚其實也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會及時的隨著血液流動到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復。 但是讓人沒想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關(guān)。近期一項刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風險之間的關(guān)系：老年男性血小板計數(shù)高于正常值的話，癌癥發(fā)病風險將大大增加。 這項最新的研究通過對臨床時間研究和國家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進行分析，找出了其中接近30萬名血小板水平超過正常水平的患者。 而讓人沒想到的是，這些數(shù)據(jù)最終的結(jié)果讓人大吃一驚：在這30萬名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時有720個患者被確診為高危癌癥，這個數(shù)據(jù)遠遠超過了正常比例。 同時，在進一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當血小板升高的時候，發(fā)病風險會明顯增加的就是肺癌和結(jié)直腸癌——和對照組相比，如果超過正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風險將升高470%，結(jié)直腸癌的發(fā)病風險將升高390%！ 在對男性群體的數(shù)據(jù)進行進一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個很重要的因素。對于年齡超過60歲的患者來說，如果血小板已經(jīng)接近或者超過正常值，那么提示患者的患癌風險會更高。 我們都知道，對于癌癥來說，早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過90%，同時治療費用也會大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過早期這個門檻，死亡率就會大幅度提升，即使是治療費用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個簡單的指標可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風險尤為重要。 在此研究學者也呼吁，對于超過60歲的男性患者，如果在進行血常規(guī)檢測的時候發(fā)現(xiàn)超過正常值，就應該進行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來越多的檢測工具和指標，幫助我們進行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測。同樣是抽取血液進行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準確度，相信隨著檢測技術(shù)的提升，將會幫助我們更好地落實癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1220
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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移，肺臟轉(zhuǎn)移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時，大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時不是晚期的結(jié)直腸癌患者，接受根治性手術(shù)后的隨訪過程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中，約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點突變患者的死亡風險是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗，該研究證實了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎上，聯(lián)合應用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時間延長約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個新時代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日3695
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周海洋副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 肛腸外科 既往黑色素瘤、非小細癌肺癌（NSCLC）以及膀胱癌新輔助免疫治療的相關(guān)研究表明，如果免疫治療對某類晚期腫瘤有效，那么當免疫治療用在這類腫瘤的早中期，同樣能夠提高患者的腫瘤緩解率。與在晚期腫瘤治療中的作用相比，新輔助免疫治療能誘導更加強效和更廣范圍的腫瘤特異性T細胞反應。因此，免疫治療能否用于早中期腸癌的新輔助治療一直是臨床上關(guān)注的熱點。這一問題最近有了答案。上海長征醫(yī)院肛腸外科周海洋在最新一期的《自然醫(yī)學》上，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了NICHE研究，結(jié)果顯示無遠處轉(zhuǎn)移的早中期結(jié)腸癌患者可以在等待手術(shù)過程中從短程新輔助免疫治療（單劑量的伊匹單抗和兩倍劑量的納武單抗）中獲益。在接受評估的20例dMMR（錯配修復缺陷）和15例pMMR（錯配修復完整）結(jié)腸癌患者中，20例dMMR（錯配修復缺陷）結(jié)腸癌患者均在手術(shù)切除標本中觀察到了病理緩解（病理緩解率100%），其中19例呈現(xiàn)大部分病理緩解（微創(chuàng)外科治療；胃腸道間質(zhì)瘤微創(chuàng)外科治療；腹壁疝微創(chuàng)外科治療；膽胰疾病微創(chuàng)外科治療。 專家門診：每周三上午。 門診預約方法詳見：https://m.haodf.com/touch/zhuanjiaguandian/zhouhy2013_6580276027.htm2020年06月14日4692
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來，隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產(chǎn)生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報道，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率僅次于肺癌位居第2；在中國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5，嚴重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結(jié)直腸癌第3常見的轉(zhuǎn)移部位，盡管近年來診療水平逐步提高，但仍有8%~15%的結(jié)直腸癌患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻，不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴重影響生活質(zhì)量的癥狀，且提示預后不良，結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為20%~25%，這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個月，發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美國癌癥聯(lián)合委員會第八版癌癥分期系統(tǒng)在結(jié)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移（M）的分期中新增了M1c期，即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移），M1b期改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”，以警示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預后之差。本文就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進展作一綜述。蘇州大學附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的發(fā)病機制1.1腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移可源于術(shù)前腫瘤細胞的擴散，也可源于術(shù)中創(chuàng)傷所致的腫瘤細胞脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂或術(shù)野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細胞著床腹膜。而右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素。另有研究表明，腹腔微環(huán)境中的多種細胞成分，如人腹膜間皮細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、脂肪細胞及腫瘤相關(guān)巨噬細胞等免疫細胞構(gòu)成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產(chǎn)生腹腔積液的產(chǎn)生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復雜，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常通過腫瘤細胞造成淋巴結(jié)梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁，使血管內(nèi)皮受損、腹膜新生血管形成，促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血管內(nèi)皮生長因子的表達，從而造成惡性腹腔積液，進一步降低患者的生存質(zhì)量，縮短其生存期。2結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及評分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結(jié)直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細胞學檢查確診，其余患者可通過影像學診斷進行評估，影像學評估是術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段18。目前國際上常用的影像學方法包括計算機斷層掃描（computertomography，CT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、磁共振成像以及超聲，其確診率大約為40%19，但影像學對于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標志物CEA、糖類抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平結(jié)合臨床特征對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的診斷及監(jiān)測意義。但部分同時性腹膜轉(zhuǎn)移患者不會出現(xiàn)腫瘤標志物升高，因此，腫瘤標志物只能作為腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。此外，腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉(zhuǎn)移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢，診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉(zhuǎn)移的重要方法，但靈敏度較低，診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細胞檢查可提高靈敏度。2.2評分2006年米蘭會議的一份共識指出：確診為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者需完善全面的結(jié)腸鏡檢查、使用最大劑量對比劑的胸腹盆增強CT檢查，若病灶分布廣泛，可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)（PCI）分期系統(tǒng)對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負荷進行標準化評估。PCI評分系統(tǒng)將腹部分為9個區(qū)域，將小腸進一步分為4個區(qū)域，每個區(qū)域按腫瘤大小評分為0~3分，最大可能分值為39分，最小可能分值為0分。3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純應用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個月，而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個月24。既往對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常采取保守治療，預后較差，之后所采用的針對晚期結(jié)直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結(jié)直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進展，越來越多的晚期結(jié)直腸癌患者可以獲得長期生存。如可應用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期（progressfreesurvival，PFS）及緩解率（responserate，RR），可應用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長患者的總生存期。作為針對BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精準治療藥物，BRAF抑制劑（達拉菲尼等）及程序性死亡受體1（programmedcelldeath1，PDCD1，也稱PD-1）程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（Keytruda、Opdivo）也取得了可觀的獲益。學術(shù)界對結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認識在逐漸轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變，積極而恰當?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長期生存。國際上新的研究結(jié)果及治療經(jīng)驗證明了對于防治惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液，細胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有顯著的優(yōu)勢。2014年第九屆國際腹膜癌大會在荷蘭阿姆斯特丹召開，腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的標準治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個腹膜轉(zhuǎn)移治療的專家共識中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結(jié)節(jié)為目的，以盡可能達到徹底減滅即R0切除為原則，從而治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的復雜術(shù)式。腹膜及內(nèi)臟可切除范圍比較廣泛，應根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的分布選擇相應的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實施CRS，最大程度地清除肉眼可見的病灶，為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關(guān)鍵，CRS的完全性采用細胞減滅術(shù)完全性分級（completenessofcytoreduction，CC）進行評估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級系統(tǒng)應用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRS術(shù)后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個月，5年生存率為29%；殘留結(jié)節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個月，5年生存率為14%；殘留結(jié)節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個月，5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，并維持一定的時間，通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應及其與化療藥物的協(xié)同作用等機制以及大容量灌注液的機械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移。1980年Spratt等首次報道HIPEC，后經(jīng)學者不斷探索，其技術(shù)不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應用技術(shù)，對于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細胞的生物學特性，抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應證和禁忌證歐洲腫瘤內(nèi)科學會指南推薦對于PCI﹤12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國制定的《細胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識》中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI評分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或?qū)ΠY姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括：①腹腔內(nèi)存在廣泛粘連；②吻合口存在愈合不良因素，如水腫、缺血等；③嚴重的多處多段腸梗阻；④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者；⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質(zhì)患者?？傊?，PCI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術(shù)的患者，也能避免對高?；颊呤┬胁槐匾氖中g(shù)。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機制有效的腹腔灌注化療藥物應具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強等特點。目前可用于結(jié)直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但關(guān)于用藥方案尚無統(tǒng)一標準。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機制，代表藥物有第一代的順鉑，第二代的卡鉑、奈達鉑，第三代的洛鉑、奧沙利鉑，其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度，而且在腹膜組織和腫瘤組織內(nèi)具有一定的聚積性，對于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，無腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類無交叉耐藥，理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物，已被證實腹腔內(nèi)注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究顯示，5-Fu緩釋劑注入后，其代謝主要發(fā)生在腫瘤內(nèi)部，而不能大量進入血液循環(huán)中，故一般不會對正常組織產(chǎn)生較大損傷，相應的不良反應均在可耐受范圍內(nèi)。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長患者的2年生存期，降低2年復發(fā)率，且未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性較5-Fu更高43。進展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果，但易引起骨髓抑制，帶來潛在的并發(fā)癥，使用時需要加強病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來，屬于細胞周期非特異性藥物，對胃腸道腫瘤具有很強的殺傷作用，但它在體內(nèi)代謝非常迅速，應用時可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體，以降低其在外周血中的濃度，提高化療效果、減輕化療不良反應。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，是治療轉(zhuǎn)移癌的常用藥物之一，被應用于多種腫瘤并取得了良好的療效，目前廣泛應用于晚期結(jié)直腸癌的強化治療和維持治療中。研究表明，惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路，使血管滲透壓下降，抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實。研究表明，與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結(jié)直腸癌患者相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達的作用，其主要機制為結(jié)合內(nèi)皮細胞表面的蛋白并進入內(nèi)皮細胞，從而影響內(nèi)皮細胞的信號通路及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的基因表達，具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點50。經(jīng)恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移、侵襲和增殖，使血管內(nèi)皮細胞更易受到化療藥物的攻擊，與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明，恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性胸腹腔積液療效確切，且不增加化療不良反應。一項薈萃分析顯示，與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌具有較高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和臨床獲益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反應未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細胞壁骨架是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可增強體內(nèi)巨噬細胞和自然殺傷細胞的免疫活性，具有抑制腫瘤細胞增殖、減少腫瘤復發(fā)的作用，可顯著延長腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制，也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結(jié)隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質(zhì)量。作為醫(yī)者，要不斷地致力于發(fā)病機制及治療方案的研究，以努力達到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應用已大大改善了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預后和生存期，但仍有很長的路要走。一方面，應進一步深入腹腔微環(huán)境的研究，以期為腹膜轉(zhuǎn)移的治療提供更多的思路。另一方面，應積極開展大樣本的前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性，探索有效的藥物種類及合理的給藥方案，從而進一步提高結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日12299
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夏坤錕副主任醫(yī)師 鄭大一附院 結(jié)直腸肛門外科 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）是指由于錯配修復（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）導致微衛(wèi)星序列（通常由1-6個核苷酸為單位的串聯(lián)重復DNA序列）復制錯誤不能被修復，當錯誤累積到一定程度即形成微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）診療中已常規(guī)開展微衛(wèi)星穩(wěn)定性檢測，但其對CRC的臨床指導意義部分尚存在爭議。以下我們將提出并回答十個結(jié)直腸癌與微衛(wèi)星不穩(wěn)定的臨床問題，以期能引發(fā)一些思考并提供臨床參考建議。01哪些結(jié)直腸癌需要進行MSI/MMR檢測?目前越來越多的證據(jù)顯示無論家族史和發(fā)病年齡，對CRC患者進行林奇綜合癥（Lynch Syndrome，LS）的篩查有助于發(fā)現(xiàn)更多的LS患者，而MSI/MMR檢測是篩查的重要手段；對于II期CRC預后、高危II期輔助治療的選擇，以及IV期CRC免疫治療均有明確的指導作用。雖然微衛(wèi)星狀態(tài)對III期CRC的價值尚存在爭議，但氟尿嘧啶單藥輔助化療不獲益的結(jié)論對不能耐受含鉑方案的患者仍有重要提示價值。因此，美國NCCN指南及美國胃腸病協(xié)會均建議對所有CRC無論年齡及分期，都應該進行MSI/MMR檢測。02如何選擇MSI/MMR的檢測方法？目前檢測微衛(wèi)星狀態(tài)的方法主要有三種，包括免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）以及二代測序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比較腫瘤組織和正常組織DNA中重復核苷酸序列長度是最早確立檢測CRC微衛(wèi)星狀態(tài)的分子手段，也是MSI檢測的金標準。目前最常用的Bethesda標準由2個單核苷酸重復序列（BAT-25和BAT-26）和3種二核苷酸重復序列（D5S346，D2S123和D17S250）構(gòu)成。就Bethesda標準而言，五個位點中出現(xiàn)2個或以上的不穩(wěn)定（Pentaplex panel出現(xiàn)3個及以上或更大panel中存在≥30%的重復不穩(wěn)定序列）為MSI-H，存在1個位點（或更大panel中10-30%的重復不穩(wěn)定序列）為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L），而無不穩(wěn)定位點（或更大panel中＜10%重復序列）則為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L與MSS腫瘤生物學特點沒有明顯的差異，所以臨床中通常將MSI-L與MSS歸為一組微衛(wèi)星穩(wěn)定。雖然PCR是“金標準”，但由于不能提供準確的突變基因、實驗周期較長等特點一定程度上限制了其臨床的使用。（2）IHC免疫組化以其簡便快捷的優(yōu)勢成為目前最常用的檢測方式，通過使用相應抗體檢測四種常見錯配修復基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在細胞核內(nèi)表達的情況，明確是否存在錯配修復功能缺陷。存在1種或以上蛋白表達陰性即為dMMR，相當于MSI-H；否則為錯配修復蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相當于MSI-L/MSS。IHC檢測的MMR經(jīng)過嚴格質(zhì)控后可以達到與PCR檢測90-95%以上的一致率。另約有5-11%的MSI-H CRC其四個錯配修復蛋白可以完整表達，其原因包括錯配修復基因一些少見的錯義突變(多為MLH1和MSH6基因）雖然影響其蛋白功能，而蛋白翻譯和抗原性正常，仍能被抗體所識別，IHC檢測實為“假陽性”；此外，由于錯配修復系統(tǒng)的蛋白存在功能重疊（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此雖然蛋白表達缺失，IHC表現(xiàn)為dMMR，而PCR卻顯示MSS。免疫組化檢測本身也存在主觀性，且受檢測抗體質(zhì)量、檢測過程（固定、染色）等因素影響，導致各中心的檢測準確率高低不一。（3）NGS隨著高通量測序技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的深入發(fā)展，NGS也開始應用于MSI檢測。對于CRC而言，同時進行MSI和RAS、RAF等靶向基因檢測可以減少組織樣本需求量。此外，檢測腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并發(fā)現(xiàn)PCR不能測出的體細胞雜合性缺失突變以及其他基因結(jié)構(gòu)突變導致dMMR，也是NGS的優(yōu)勢。目前基于NGS檢測MSI狀態(tài)主要有兩種方式，其一是通過全外顯子測序檢測TMB估測MSI狀態(tài)，TMB高與MSI-H顯著相關(guān)。另一種方式是通過選擇一組位點的reads數(shù)目分布直接評估微衛(wèi)星不穩(wěn)定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都證實了其對MSI狀態(tài)評估的準確性，甚至部分方法經(jīng)過了免疫治療臨床試驗的驗證。來自浙江大學一項研究業(yè)已證實，相較于傳統(tǒng)PCR檢測，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高達99%。但目前NGS檢測MSI尚缺乏統(tǒng)一的標準，對檢測平臺的儀器、技術(shù)和生信分析能力有著更高的要求，昂貴的測序費用也是臨床醫(yī)生必須考慮的問題。因此，三種檢測方法從臨床需求來說，我們通常首選IHC或PCR檢測；如果某些患者IHC或PCR檢測提示為pMMR/MSS，但具有發(fā)病年齡早（小于50歲）、強烈的腫瘤家族史、右半黏液腺/印戒細胞癌、對常規(guī)化療原發(fā)耐藥等特殊情況，可考慮行NGS復核其微衛(wèi)星狀態(tài)避免漏診。03同一腫瘤存在MSI/MMR的異質(zhì)性嗎?雖然MSI被認為是CRC發(fā)生的早期事件，異質(zhì)性小，但MSI作為免疫治療療效的預測指標，對帕博麗珠單抗和納武利尤單抗的客觀緩解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了該類腫瘤確實存在異質(zhì)性可能。目前已有CRC中原發(fā)灶腫瘤內(nèi)MSI異質(zhì)性的個案報道，但似乎對免疫治療沒有明顯影響，該結(jié)論可能還需大樣本研究進一步證實。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶MSI的異質(zhì)性數(shù)據(jù)也比較有限，大部分小樣本研究均得到在肝、肺、遠處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶較一致率較高（92-100%），而腹膜及卵巢與原發(fā)灶一致率較低（75-78%、0%，分別）。但另一項回顧性分析40例腸癌肝轉(zhuǎn)移標本，原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶一致率為85%（34/40）。2018年ASCO公布的一項研究顯示，331例CRC患者，23例dMMR原發(fā)灶患者中26.1%轉(zhuǎn)移灶檢出pMMR，而308例pMMR原發(fā)灶中，3.6%轉(zhuǎn)移灶檢出dMMR，研究認為CRC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶MMR狀態(tài)存在差異。總體來說，原發(fā)灶瘤內(nèi)和原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的MSI一致性比較高，通常對一處進行微衛(wèi)星狀態(tài)評估即可。但對于術(shù)后較長時間后才復發(fā)轉(zhuǎn)移或經(jīng)過多線多療程治療后的患者，如果情況允許，也可考慮再次活檢評估微衛(wèi)星狀態(tài)。04液體活檢可以在MSI/MMR檢測中運用嗎？通過NGS檢測外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐漸嶄露頭角，這為晚期腫瘤患者標本取材困難或不足提供了新的解決辦法。在一項大樣本（n=1145，近800例為CRC）對比循環(huán)DNA與組織DNA檢測MSI的研究中，相較于組織MSI，bMSI達到98.4%的一致率和95%的準確率。另一個2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通過ctDNA檢測了87例CRC樣本（43例MSI-H和44例MSS），當血漿ctDNA含量>0.4%時，檢測靈敏度可達94.1%，準確性達97.7%；當血漿ctDNA含量>1%時，準確性可達到100%。此外，由北京腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科沈琳教授牽頭的bMSI在以消化系統(tǒng)為主的多中心臨床療效驗證隊列研究（IMPACT研究）業(yè)已進入數(shù)據(jù)分析階段，結(jié)果值得期待。因此，對于腫瘤負荷大，ctDNA含量較高，而組織標本取材困難時，液體活檢檢測可考慮作為一種替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應該行輔助化療？II期CRC中，MSI-H/dMMR發(fā)生率約15%，是明確的獨立良好預后指標；氟尿嘧啶單藥在II期MSI-H/dMMR輔助化療不能獲益。無高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建議觀察，但對于高危II期CRC輔助化療，MSI-H/dMMR預測作用仍存在爭議。一項結(jié)腸癌大樣本MSI-H/dMMR研究（n=433）亞組分析顯示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑相較于單純手術(shù)治療有提高無疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趨勢（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶與單純手術(shù)治療比較無顯著DFS差異（HR=0.85， P=0.83）。另一項基于公共數(shù)據(jù)庫的II期結(jié)腸癌（n=3851）回顧性分析同樣證實在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，無論單藥（HR 0.38，P=0.006）或聯(lián)合化療(HR 0.58，P=0.02)，均能延長總生存時間（overall survival，OS）。但也有研究認為即使在復發(fā)風險最高的pT4組中，MSI-H/dMMR患者單純手術(shù)、單藥及聯(lián)合化療對預后無顯著性差異（P=0.691）。鑒于II期MSI-H/dMMR輔助治療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究的亞組分析，且樣本量有限，仍需要前瞻性研究進一步證實。目前NCCN指南建議高危II期MSI-H/dMMR單純觀察,而CSCO指南建議行聯(lián)合化療?？偟膩碚f，在免疫輔助治療時代來臨前，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)我們強烈推薦對高危II期MSI-H/dMMR患者進行個體化的治療決策。對于老年、體質(zhì)偏弱或擔心化療相關(guān)不良反應的患者，可以選擇定期觀察隨訪；而對于包含多個高危因素、相對年輕且治療積極的患者，在充分溝通獲益和風險后，我們傾向可以考慮行3個月聯(lián)合方案輔助化療。06MSI/MMR狀態(tài)對III期結(jié)直腸癌有預后及治療指導作用嗎？III期CRC中，MSI-H/dMMR約占10%，這一分期患者微衛(wèi)星狀態(tài)的預后及預測作用均存在爭議。部分研究認為III期MSI-H/dMMR仍是預后良好的因素，也有數(shù)據(jù)顯示MMR狀態(tài)在III期結(jié)腸癌中與預后無關(guān)。結(jié)合CRC的異質(zhì)性，單一的標志物較難準確判斷預后。近年來提出的以II-III期結(jié)腸癌為基礎的結(jié)直腸癌共識分子分型（consensus molecular subtype，CMS）評分，其中MSI-H、BRAF突變等被歸類于CMS1型（免疫型），該型在III期CRC中預后較其他亞型更好。但MSI和BRAF對于III期CRC與預后所占權(quán)重仍無定論，就目前的證據(jù)來說，在接受FOLFOX方案輔助化療的患者中，MSS/BRAF突變型預后最差，MSI-H/BRAF野生型預后相對更好，而MSI-H/BRAF突變和MSS/BRAF野生型預后居中。此外，KRAS和左右半因素也應納入?yún)f(xié)助判斷。同時，2019年ESMO報道的一項研究顯示術(shù)后ctDNA監(jiān)測可以識別III期腸癌高復發(fā)人群，綜合多個因素的預測模型或許是未來預后、預測療效探索方向。就其預測作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶單藥對MSI-H/dMMR結(jié)腸癌輔助治療不獲益的結(jié)論同樣適用于III期的患者。而奧沙利鉑在錯配修復蛋白缺失情況下不影響其與DNA形成的螯合物發(fā)揮抗腫瘤作用。目前幾個大型輔助治療研究的匯總分析均顯示在接受奧沙利鉑為基礎的聯(lián)合方案輔助化療的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一個預后良好的因素，且結(jié)合MSI-H/dMMR III期患者3年內(nèi)仍有近30-50%復發(fā)的可能性，因此目前仍建議這部分患者行術(shù)后標準的聯(lián)合輔助化療。輔助免疫治療盡管沒有證據(jù)，目前正在進行的一項III期隨機對照研究（NCT02912559），擬入組700例III期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌，試驗組接受6個月FOLFOX聯(lián)合Atezolizumab后使用Atezolizumab維持6個月，以DFS作為主要終點，該項研究預計在2020年12月完成。對于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA陽性）是否是輔助免疫治療最能獲益的人群，我們期待其結(jié)果的公布。07MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應該行新輔助免疫治療？對于新輔助治療領(lǐng)域，F(xiàn)OxTROT研究對結(jié)腸癌患者進行6周FOLFOX±帕尼單抗新輔助化療，術(shù)后病理顯示dMMR患者腫瘤退縮反應明顯差于pMMR患者（P<0.001），因此不推薦常規(guī)行新輔助化療，但腫瘤最大程度退縮的時間、最佳化療周期以及對dMMR合適的化療藥物需要進一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）聯(lián)合小劑量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作為新輔助方案治療I-III期結(jié)腸癌的初步結(jié)果顯示，患者在治療后6周內(nèi)接受手術(shù)，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）達到病理完全緩解，余下患者（3/7）殘留癌細胞比例均≤2%。該項研究結(jié)果為新輔助免疫治療提供了證據(jù)，但是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益還需等待下一步的研究數(shù)據(jù)。同時，免疫治療的不良反應也是是否行新輔助免疫治療必須考量的因素。雖然免疫治療單藥3級以上不良反應發(fā)生率多<3%，致死性不良反應概率也較低（0.3-1.3%），但雙免疫治療時不良反應會明顯增加?？紤]到可切除MSI-H/dMMR CRC整體預后較好，是否還需行新輔助免疫治療一定要慎重評估。因此，我們推薦在多學科指導下，對于局部分期晚（如T4b）、腫瘤負荷大且需要聯(lián)合臟器切除或者中低位直腸癌涉及保肛或肛周切緣陽性問題的MSI-H/dMMR患者，可以考慮嘗試新輔助免疫單藥治療甚至聯(lián)合免疫治療。08MSI/MMR狀態(tài)對IV期結(jié)直腸癌有預后及治療指導作用嗎？（1）預后評估在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被認為可能是預后不良的指標，免疫檢查點（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表達抵消了免疫浸潤對生存的積極影響可能是潛在的機制。但該結(jié)論也仍然存在爭議，如CALGB/SWOG 80405研究認為，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良預后因素。（2）化療療效預測意義兩個早期小樣本研究認為5-FU對mCRC治療有效，但該結(jié)論并未得到后續(xù)研究的支持。一個多中心回顧性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一線氟尿嘧啶單藥有效率僅14%，因此5-FU對MSI-H/dMMR的mCRC可能是療效不佳的。奧沙利鉑與伊立替康對MSI-H/dMMR mCRC的療效是目前另一個爭議點。伊立替康為基礎方案一線治療MSI-H/dMMR mCRC回顧性研究亞組分析顯示，患者反應率為72%；而奧沙利鉑為基礎的治療反應率僅22-33%。由于數(shù)據(jù)來自于不同研究的亞組分析，病例數(shù)有限，可比性較差。但如前文所述FOxTROT研究顯示FOLFOX方案新輔助化療的dMMR患者術(shù)后病理腫瘤退縮反應明顯差于pMMR患者，因此該結(jié)果提示dMMR患者對奧沙利鉑治療反應相對不敏感。另外，一項多中心回顧性研究納入284例MSI-H/dMMR CRC患者，F(xiàn)U為基礎、奧沙利鉑為基礎以及伊立替康為基礎的方案并未顯示出對中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的統(tǒng)計學差異，但似乎伊立替康相對更有優(yōu)勢。（3）靶向治療療效預測意義就靶向治療而言，目前mCRC批準使用的表皮因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑，據(jù)研究顯示：MSI-H/dMMR腫瘤啟動子甲基化引起EGFR配體減少，使EGFR抑制劑療效降低；貝伐珠單抗可以通過抑制血管生成、血管正常化減少免疫抑制細胞，增強免疫反應，故貝伐珠單抗療效可能優(yōu)于西妥昔單抗。CALGB/SWOG 80405研究一線FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療mCRC，分析顯示MSI-H/dMMR亞組中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗（中位OS 30個月 vs 11.9個月），印證了上述結(jié)論。此外，雖然靶向藥物在輔助治療研究中為陰性結(jié)果，NASBP C-08研究亞組分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+貝伐珠單抗優(yōu)于化療組。有限的研究的亞組分析顯示VEGF抑制劑對MSI-H/dMMR腫瘤可能有一定應用前景。（4）免疫治療療效預測意義MSI-H/dMMR是包括CRC在內(nèi)的泛瘤種免疫治療療效預測指標。在KEYNOTE-158納入27種非CRC的不同部位腫瘤使用帕博麗珠單抗治療分析得到，子宮內(nèi)膜癌療效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7個月），胰腺相對較差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1個月），而顱內(nèi)腫瘤對免疫治療基本沒有反應。同時，單CRC腫瘤對免疫治療也存在療效差異，說明MSI-H/dMMR單獨作為免疫療效預測仍未滿足臨床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫調(diào)節(jié)途徑和抗原呈遞途徑的基因常常發(fā)生突變，導致免疫逃逸，這或許是部分MSI-H腫瘤對免疫治療無效的原因之一。一項納入22例經(jīng)免疫治療的MSI-H的mCRC的研究顯示，TMB與ORR和PFS密切相關(guān)，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未達到（中位隨訪時間超過18個月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）僅33.3%、中位PFS僅2個月，聯(lián)合MSI與其他指標預測免疫反應可能更具有前景。目前NCCN指南建議二線及以上或不能耐受強烈治療的一線MSI-H/dMMR mCRC進行免疫治療。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫治療MSI-H/dMMR CRC的ORR 達到64%，相較于其二線以上的治療結(jié)果仍有進一步提高（ORR 55%），可見免疫治療奪取CRC一線治療領(lǐng)地是必然的趨勢。此外，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗治療（ORR 66%）似乎也是優(yōu)于單藥納武利尤單抗（ORR 31.1%）或帕博麗珠單抗（ORR 33%）。因此，雙免疫治療也是“未來可期”的一種選擇。 09檢測不同錯配修復基因的胚系突變對林奇綜合征攜帶者有哪些意義？林奇綜合征（LS）是與遺傳相關(guān)的一類疾病，以易患包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種腫瘤和發(fā)病時間早為特點。LS是CRC致病機制之一，約占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2約占33%，MSH6占18%，PMS2約占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通過導致MSH2甲基化進而導致LS，IHC表現(xiàn)為MSH2、MSH6蛋白缺失，比例約1-3%。通常認為，檢測到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期階段由非遺傳因素導致的MLH1甲基化，仍可歸于LS，并且該類型常常與年輕發(fā)病和多原發(fā)腫瘤相關(guān)，但這種情況極為罕見。LS中不同MMR基因胚系突變導致的CRC終身患病風險也不同，其中MLH1和MSH2為30-74%，MSH6僅10-22%，PMS2為15-20%。LS患者結(jié)腸癌切除術(shù)后10年內(nèi)再次出現(xiàn)CRC的概率為16-19%；接受全結(jié)腸癌切除術(shù)患者較部分切術(shù)患者生存期延長，但年齡越大獲益越小。因此，對年輕、MLH1/MSH2胚系突變患者建議積極行全結(jié)腸切除。而MSH6和PMS2胚系突變是否需更激進地行預防性切除目前還存在爭議。此外，CRC患者腸外腫瘤發(fā)生風險也明顯升高，以子宮內(nèi)膜癌最為常見，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突變導致的概率高達71%，MLH1和MSH2突變導致的發(fā)生率為54%，PMS2為15%，因此建議已生育或40歲以上女性行預防性子宮附件切除術(shù)也可能要考慮胚系突變是來源于哪個MMR基因。LS的篩查意義更多在于對其近親家屬患病的及早發(fā)現(xiàn)，甚至預防。目前阿司匹林對CRC的預防作用已經(jīng)大量研究。阿司匹林對照安慰劑可減小LS患者CRC發(fā)生率，但阿司匹林具體劑量和治療持續(xù)時間尚有待進一步研究。2019年的AACR年會上公布的一項基于錯配修復系統(tǒng)功能缺失導致染色體編碼區(qū)微衛(wèi)星序列移碼突變的累積而產(chǎn)生移碼突變衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，F(xiàn)SPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究結(jié)果顯示：接種腫瘤抗原的Lynch綜合征小鼠模型，與未接種Lynch綜合征疫苗的小鼠相比，顯著降低了腸道腫瘤負荷；與單純接種相比，聯(lián)合注射非甾體抗炎藥萘普生，顯著提高了Lynch綜合征小鼠的總體生存率。雖然僅是一項臨床前研究，但該研究是開發(fā)Lynch綜合征患者預防腫瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突變結(jié)直腸癌的治療如何選擇？BRAFV600E突變在CRC中發(fā)生率約5-10%。由于BRAF突變腫瘤與CpG島甲基化相關(guān)，而后者可以引起MLH1啟動子的失活，因而BRAFV600E突變和MSI-H/dMMR關(guān)系較為密切，且以散發(fā)型MSI-H/dMMR CRC為主，僅1.4%出現(xiàn)在LS中，通常對BRAFV600E突變的患者不再建議進一步行胚系突變的檢測。研究顯示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E約占35-50%，BRAFV600E突變的mCRC中約20-55%為MSI-H/dMMR。BRAFV600E突變CRC腫瘤有較高水平的CD8+腫瘤淋巴細胞浸潤，預示著BRAFV600E突變型患者更可能從免疫治療獲益。KEYNOTE-164研究中，帕博麗珠單抗治療在MSI-H/dMMR CRC的亞組分析顯示：BRAFV600E突變組總緩解率達55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，雙免疫治療MSI-H/dMMR mCRC亞組分析顯示BRAF突變患者的ORR和DCR達55%（16/29）和79%(23/29)；單純從數(shù)值上比較，較聯(lián)合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制劑的兩藥或三藥靶向治療更高（靶向治療ORR 12-26%）。但BRAF突變的靶向治療研究中未對MSI狀態(tài)進一步進行亞組分析。在黑色素瘤中，目前建議腫瘤負荷較大的BRAFV600E突變患者先進行BRAFV600E/MEK抑制劑達到快速縮小腫瘤目的，后進行免疫治療，且基于BRAFV600E抑制劑有增強免疫反應的臨床前試驗結(jié)果，目前靶向聯(lián)合免疫治療的研究也在火熱進行，并且取得了不錯的結(jié)果。而靶向治療在BRAFV600E突變的CRC療效似乎沒有那么出彩，因此對于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突變的CRC患者，我們更傾向于優(yōu)先選擇免疫治療，進展后考慮多靶點靶向治療。未來針對這個非常特殊的人群，免疫治療和靶向治療的使用先后順序甚至聯(lián)合使用都需進一步臨床研究探索。綜上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指標分子標記物，無論是對患者的遺傳篩查、預后和治療決策的選擇均發(fā)揮了重要作用，因此建議對所有CRC患者進行微衛(wèi)星檢測。同時，MSI-H/dMMR CRC還存在許多未知和爭議，仍需在臨床運用中和基礎研究中不斷探索。2020年03月03日10023
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。KRAS基因是科學家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個癌基因。早在1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因，并很快確定這個癌基因是KRAS。后來進一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負責編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會持續(xù)刺激細胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結(jié)直腸癌36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠遠低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達到有效的治療。目前暫時還沒有專門針對KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對KRAS突變的靶向藥物確實是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項開放標簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個隊列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進展（SD），這意味著AMG 510在非小細胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進一步實現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時產(chǎn)生較強的協(xié)同效應抑制腫瘤細胞（分數(shù)越高協(xié)同越強）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評價的患者，抗癌控制率高達100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實現(xiàn)KRAS阻斷。同時泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進一步提高療效。中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對KRAS突變的NSCLC有效標題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強的免疫原性相關(guān)本篇文章從臨床實踐以及腫瘤的發(fā)生機制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導致對PD-1阻斷的優(yōu)異反應。實際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預測性生物標志物。此外，鑒于吸煙史會影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量。幾項研究揭示了當吸煙者時，KRAS突變的腫瘤更有可能表達PD-L1 。另一項研究報道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號通路介導。此外，一些研究報道癌基因激活可以誘導PD-L1表達，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細胞上的表達可以誘導為對T細胞反應有反應性，也可以通過致癌信號組成性表達。因此，在研究PD-L1表達時考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進一步研究了PD-L1表達與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細胞浸潤。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會誘導產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細胞。此外，高TMB被證實與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復制及DDR基因受損有關(guān)?？傊?，這些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個分子定義的隊列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進展或無法耐受的毒性。主要終點是12周時的無進展生存期（PFS）。結(jié)果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達到了12周的PFS終點，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關(guān)。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴重程度通常為1或2級。結(jié)論：在經(jīng)過大量預處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關(guān)。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對于KRAS突變也有了更進一步的認識。最后文末設置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關(guān)注公眾號，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日21521
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結(jié)腸癌相關(guān)科普號
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