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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 乳腺癌是世界上女性最常見(jiàn)的癌癥，在2012年乳腺癌發(fā)病率占女性癌癥的1/4。乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出人口的差異，相比于發(fā)達(dá)國(guó)家，發(fā)展中國(guó)家有更高的發(fā)病率，三陰性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，多見(jiàn)于絕經(jīng)前女士和肥胖人群。TNBC高復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、難治療，成為乳腺界一大難題，本文對(duì)TNBC治療進(jìn)展做一綜述，目的為更多學(xué)者提供理論依據(jù)以便于其研究有效的治療方法。01外科治療迄今為止手術(shù)治療仍是局部控制TNBC的最佳方法。針對(duì)T1-2N0期的早期TNBC患者的研究顯示，選擇保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療、改良手術(shù)不聯(lián)合放射治療及改良手術(shù)聯(lián)合放射治療不同方案，患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，證實(shí)早期TNBC提倡創(chuàng)傷較少的保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療，而切緣陽(yáng)性或不明的高風(fēng)險(xiǎn)患者提倡乳腺癌根治術(shù)。雷雨等研究保乳術(shù)治療年輕TNBC女性，局部復(fù)發(fā)率較高，但其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存狀況與非TNBC患者無(wú)明顯差別，提示TNBC年輕患者可接受保乳治療。02化學(xué)治療2.1蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物可以破壞DNA的穩(wěn)定性，是乳腺癌最常用的化療藥物之一，但最近有專家學(xué)者提出質(zhì)疑，稱腫瘤間質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)的白介素8(IL-8)可以使TNBC對(duì)蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生抵抗，從而產(chǎn)生耐藥。李萌對(duì)TNBC患者靜脈滴注175mg/m2的紫杉醇聯(lián)合70mg/m2的表阿霉素，觀察組在化療之前的早上六點(diǎn)與晚上十點(diǎn)均使TNBC患者服用5片地塞米松片，治療3周為一個(gè)療程，共對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)療程的治療，觀察組TNBC患者的治療總有效率更高，達(dá)78.95%。2.2紫杉類藥物紫杉類藥物是從紅豆杉屬植物中分離提純后得到的天然抗腫瘤藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，抑制細(xì)胞有絲分裂，抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。Rouzier等發(fā)現(xiàn)TN-BC和HER-2陽(yáng)性的乳腺癌對(duì)紫杉醇更敏感。同時(shí)最近研究表明，與其他亞型相比，TNBC對(duì)蒽環(huán)類藥物敏感性欠佳，紫杉類藥物對(duì)TNBC的療效卻更為顯著。2.3鉑類藥物鉑類藥物是細(xì)胞周期非特異藥物，可抑制癌細(xì)胞DNA的復(fù)制過(guò)程。Huzarski等對(duì)乳腺癌易感基因BRCA1發(fā)生變異的67例乳腺癌患者進(jìn)行試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的藥物治療發(fā)現(xiàn):接受順羧酸鉑藥物進(jìn)行輔助化療的患者病理完全反應(yīng)率為67%。有研究顯示:在鼠科BRCA突變的TNBC腦轉(zhuǎn)移模型中，系統(tǒng)應(yīng)用卡鉑治療后證實(shí)有一個(gè)顯著的生存優(yōu)勢(shì)。2.4卡培他濱卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥可以阻止腫瘤組織DNA的合成，從而促使RNA及蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，起到抗腫瘤的作用。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移TNBC患者進(jìn)行一線聯(lián)合化療獲得良好療效后，繼續(xù)使用卡培他濱維持治療，可明顯延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間，降低化療的毒副反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I亦為研究中可能有效的細(xì)胞毒性藥物，李俏等采用卡培他濱+順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期TNBC，治療有效率為62%。03放射治療Abdulkarim等在JCO上發(fā)表了關(guān)于TNBC局部治療選擇的隊(duì)列研究，平均隨訪768例早期TNBC患者7.2年，結(jié)果顯示，保乳手術(shù)聯(lián)合放療、不行輔助放療的改良根治術(shù)和行輔助放療的改良根治術(shù)患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，術(shù)后聯(lián)合放射治療能最大程度地降低TNBC局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)了放射治療在TNBC局控中的地位。羅佳寧等研究TNBC放療組和未放療組的10年局部復(fù)發(fā)生存率(LRFS)分別為80.2%和76.0%，10年總生存率(OS)分別為86.0%和74.0%，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，多因素分析顯示放療是影響TNBC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。研究顯示:患有T1-2N0-1期TNBC的女性患者中，輔助放療與乳腺癌的存活率沒(méi)有關(guān)系，然而，輔助放療似乎與T3-4N2-3期乳腺癌患者存活率的提高有關(guān)，此放療效果獨(dú)立于外科手術(shù)和化療。04內(nèi)分泌治療20%～40%的TNBC患者體內(nèi)表達(dá)雄激素受體。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的TNBC晚期女性患者的治療上發(fā)揮相應(yīng)作用，該結(jié)果發(fā)表在2015年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上，在藥物試驗(yàn)的第一階段和第二階段，研究者選取了118例腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的TNBC女性患者，在病情惡化期間，50%的患者每天接受恩雜魯胺藥物160mg治療，16周后開(kāi)始表現(xiàn)臨床獲益的主要終點(diǎn)，24周為次要終點(diǎn)，試驗(yàn)中75例被評(píng)估患者，35%表現(xiàn)臨床獲益，其中2例獲得完全緩解，7例獲得部分緩解，臨床受益率＞24周的有29%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.7周，該研究表明運(yùn)用全新的基因表達(dá)特征含量測(cè)定方法可找到能從恩雜魯胺獲益更多的TNBC亞群。05免疫治療腫瘤免疫學(xué)治療是通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞，且其具有特異性高，對(duì)機(jī)體正常組織損傷小，還可激發(fā)患者產(chǎn)生免疫記憶等優(yōu)勢(shì)，因此有望成為繼手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革新。主動(dòng)免疫有腫瘤疫苗、蛋白或多肽疫苗、樹(shù)突細(xì)胞疫苗、細(xì)胞因子、癌-睪丸抗原、寡聚脫氧核苷酸。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫治療在乳腺癌中扮演相當(dāng)重要的角色，也許不久的將來(lái)，更多相關(guān)的疫苗將被開(kāi)發(fā)并投入臨床應(yīng)用。5.1 CAR-T治療嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法是利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體，T細(xì)胞變身CAR-T細(xì)胞，進(jìn)而靶向殺死癌細(xì)胞。CAR-T技術(shù)在血液腫瘤中的良好效果，研究人員也逐漸嘗試將CAR-T技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤的治療中，TNBC細(xì)胞MDA-MB-231表達(dá)最高水平的絡(luò)氨酸激酶AXL。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC患者腫瘤樣品中AXL的表達(dá)水平也較高。這些數(shù)據(jù)提示AXL可以作為CAR-T治療的理想靶點(diǎn)，尤其是TNBC。5.2 CIK治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)是對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度殺傷能力且具有不同細(xì)胞表型的異質(zhì)細(xì)胞，增殖能力強(qiáng)，細(xì)胞毒作用強(qiáng)，具有一定的免疫特性。Pan K等對(duì)90例手術(shù)切除后的TNBC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，45例經(jīng)過(guò)CIK治療的TNBC患者的無(wú)病生存期(DFS)及OS顯著增加。多因素生存分析表明CIK輔助治療是TNBC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，且在亞組分析中顯示Ⅲ期TNBC患者的DFS和OS延長(zhǎng)更加顯著。06靶向治療6.1RTK信號(hào)通路酪氨酸激酶受體(RTK)信號(hào)通路是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中必不可少的組成部分，在自分泌和旁分泌細(xì)胞信號(hào)交流中起著至關(guān)重要的作用，RTK參與細(xì)胞增殖和分化，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，促進(jìn)細(xì)胞的存活和凋亡。有研究表明:表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)受體家族的基因表達(dá)和免疫組化(IHC)分析以及與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)志物表明，該研究存在兩種新發(fā)現(xiàn)的不同的TNBC亞型。根據(jù)生存分析，具有RTK高和RTK低基因特征的TNBC的分化與預(yù)后相關(guān)，此外，RTK與雌激素受體(ER)之間關(guān)系的相關(guān)性分析提示，在新的治療方法中可能具有潛在意義的協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)制。6.2一氧化氮合成酶抑制劑有研究表明:增強(qiáng)內(nèi)源性一氧化氮合成酶(NOS)的表達(dá)和TNBC患者存活率之間有相關(guān)性。NOS抑制劑的靶向治療不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而且能抑制腫瘤的自我更新和遷移，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、減少腫瘤的發(fā)生以及肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，認(rèn)為對(duì)轉(zhuǎn)移性事件的抑制可能是由于抑制了HIF1α、ERstress(IRE1α/splicedXBP1)和TGFβ/ATF4/ATF3軸信號(hào)，從而減少了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)轉(zhuǎn)錄因子。最后，提出了一種有針對(duì)性的治療方案，它可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提高患者存活率;正在計(jì)劃對(duì)TNBC患者的這一途徑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。6.3 EGFR及其抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體(EG-FR)是一種膜蛋白，它在TNBC中的表達(dá)明顯高于非TNBC。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR與腫瘤的增殖、侵襲和血管形成密切相關(guān)，其過(guò)度表達(dá)在基底樣型TNBC中尤為常見(jiàn)，與臨床預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF)在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于正常的乳腺組織。VEGF的特異性抑制劑貝伐珠單抗以及與血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)的共同抑制劑舒尼替尼均有在TNBC中的相關(guān)研究。尤其是舒尼替尼，研究發(fā)現(xiàn)它能夠通過(guò)VEGF信號(hào)通路抑制血管生成，從而減小TNBC異種移植腫瘤體積。貝伐珠單抗是VEGF的特異性抑制劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療可在很大程度上延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(PFS從5.9個(gè)月提高到11.8個(gè)月)及化療緩解率，但對(duì)OS沒(méi)有影響。6.4 MAPK/ERK信號(hào)通路促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在TNBC組織中的陽(yáng)性表達(dá)水平顯著性高于癌旁正常乳腺組織(P＜0.05)。MAPK信號(hào)通路調(diào)控著腫瘤增殖和生存，有研究發(fā)現(xiàn)它在TNBC的發(fā)生、發(fā)展中被異常激活，該途徑的過(guò)度激活可能使TNBC細(xì)胞獲得增殖失控及抗凋亡的能力。已有研究證實(shí)，絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)激酶1/2(MEK1/2)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2(ERK2)是PFS和OS的危險(xiǎn)因素。6.5 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT可參與乳腺癌癌細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、凋亡，其活性異?？纱碳は掠涡盘?hào)分子細(xì)胞周期蛋白A1(Cyclin A1)、Cyclin D1、Bax及Bcl-2的持續(xù)表達(dá)，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的不可控制生長(zhǎng)增殖。TOR基因是在酵母菌中作為雷帕霉素靶蛋白而被發(fā)現(xiàn)的，后來(lái)把哺乳動(dòng)物中的雷帕霉素靶蛋白稱為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，其進(jìn)化非常緩慢保守。它是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于PI3K家族成員，其信號(hào)通路異常與惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡、代謝等密切相關(guān)。有研究顯示哺乳動(dòng)物靶標(biāo)雷帕霉素(mTOR)抑制劑可能成為治療該型乳腺癌患者的靶向藥物。Yunokawa等發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑依維莫司在濃度為100nmol/L時(shí)，就能夠使5種TNBC細(xì)胞株生長(zhǎng)受到抑制，且通過(guò)生物標(biāo)記檢測(cè)發(fā)現(xiàn)它們均屬于Basal-like型的TNBC。6.6 DNA損傷應(yīng)答機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路細(xì)胞識(shí)別DNA損傷可激活該通路，啟動(dòng)下游通路。其中BER、NER、MMR、DSB修復(fù)、TLS等在內(nèi)的DNA損傷修復(fù)途徑在細(xì)胞受到射線照射后的DNA修復(fù)中起到關(guān)鍵作用，細(xì)胞周期中DNA誘導(dǎo)損傷的研究已成為治療的一個(gè)熱點(diǎn)。一些學(xué)者提出組合使用靶向盤狀結(jié)構(gòu)域受體(DDR)抑制劑提高腫瘤治療療效的策略。6.7 JAK/STAT信號(hào)通路Janus激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活轉(zhuǎn)錄(JAK/STAT)通路同樣在各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的監(jiān)管作用，包括增殖、存活、遷移、分化和細(xì)胞凋亡。分子形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，JAK1和JAK2在TNBC患者中過(guò)度表達(dá)，和過(guò)表達(dá)的JAK3一起充當(dāng)著腫瘤的使動(dòng)因子使細(xì)胞增殖失控，血管形成。07中醫(yī)藥治療7.1槐耳顆?；倍w粒是1種單方中藥成分的抗腫瘤藥物，槐耳多糖蛋白是其抗癌成分，目前多項(xiàng)研究表明，槐耳顆粒具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及提高個(gè)體免疫力的作用。談?wù)饢|等選取行根治術(shù)的TNBC患者，均符合術(shù)后化療標(biāo)準(zhǔn)，共61例隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組在化療基礎(chǔ)上增加槐耳顆?？诜?，共31例，結(jié)果顯示TNBC根治術(shù)后化療患者能從槐耳顆粒治療中獲益。7.2川楝素川楝素能呈濃度依賴性誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡(P＜0.01)，阻滯細(xì)胞在S期(P＜0.01)。以0、12.50和50.00 nmol/L川楝素處理MDA-MB-231細(xì)胞72 h，其早期凋亡率分別為8.12%、20.85%和67.21%，處于細(xì)胞周期S期的細(xì)胞占32.69%、47.90%和61.23%，凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3和PARP減少，Cleaved-PARP增多，結(jié)論:川楝素對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞增殖具有抑制作用，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和引起細(xì)胞S期阻滯有關(guān)。雖然TNBC表現(xiàn)為ER(-)、孕激素受體(PR)(-)、表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)(-)，是一種高度異質(zhì)性和侵襲性的疾病，但與其他乳腺癌亞型相比，TNBC患者對(duì)新輔助治療反應(yīng)較好。TNBC具有六個(gè)亞型，具有不同的分子標(biāo)志，且預(yù)后不同，可能對(duì)治療有不同的反應(yīng)。因此，TNBC的精確分層是發(fā)展有效的標(biāo)準(zhǔn)化和靶向治療的關(guān)鍵。目前的研究集中于鑒定可作為治療靶點(diǎn)、預(yù)后標(biāo)志物或治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子，并且在所有或特定TNBC亞型中是常見(jiàn)的基因。最近研究報(bào)告了幾個(gè)有前途的生物標(biāo)志物，目前正在通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。TNBC的異質(zhì)性在其治療中也很明顯，不同的亞型在增殖活性和對(duì)常規(guī)化療的反應(yīng)上都不同，因此，經(jīng)典的治療方法應(yīng)該考慮哪個(gè)亞型是靶向的，直到個(gè)性化的選擇變得可用。故目前TNBC仍以化療為主，未來(lái)的趨勢(shì)可能要對(duì)患者進(jìn)行基因測(cè)序分型，具體分型應(yīng)用具體的藥物，而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。作者：孫莉，趙毅單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一乳腺外科2019年09月16日
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