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上海市肺科醫(yī)院

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疾?。? 小細胞肺癌
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小細胞肺癌的總體治療策略只說干貨！首先最好是做個全身的PET-CT評估全身腫瘤進展情況。如果經(jīng)濟條件不允許，就做頭增強磁共振+胸腹部增強CT+骨ECT。[拔草R]以下的說的化療都是依托泊苷+順鉑（或卡鉑）。免疫治療指的是PD-L1抑制劑，部分PD-1抑制劑在廣泛期也有適應(yīng)癥，具體看附圖。以下是剛確診時的不同情況及治療策略情況一，腫瘤局限在肺內(nèi)，能手術(shù)的。小細胞肺癌的手術(shù)概率很低，因為大部分都是中心型且延氣管粘膜下蔓延生長，手術(shù)無法根治且手術(shù)創(chuàng)傷非常大。但即使如此，還有很少的小細胞肺癌是能手術(shù)的，能手術(shù)就推薦手術(shù)，預(yù)后要好于不手術(shù)。術(shù)后追加化療。如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還要追加縱隔放療。然后還要加預(yù)防性腦放療照射。之后密切定期復(fù)查。情況二，腫瘤局限在肺內(nèi)，不能手術(shù)的。評估能不能做根治性放化療，這個評估最主要是放療科評估病灶能不能被納入一個放射治療野中。如果能，意味著可以做根治性放化療。接下來，化療起手，然后可選擇化療放療同步，或者化療放療序貫。區(qū)別在于前者再第二個化療同步放療，后者在第6個周期后進行胸部放療。同步效果略好于序貫，但同步副作用很大，需要慎重選擇。治療效果好的，建議追加預(yù)防性腦照射。之后T1-2N0的密切定期復(fù)查，超過T1-2N0的免疫維持2年后隨診。情況三，已經(jīng)出現(xiàn)了遠處轉(zhuǎn)移，但沒有腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移包括：肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移，也包括心包轉(zhuǎn)移，胸膜轉(zhuǎn)移，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移等一種或多種?；?免疫治療4個周期，治療效果好的患者，胸部放療，后再追加預(yù)防性腦照射。期間和之后免疫治療維持。情況四，有腦轉(zhuǎn)移，但沒有腦轉(zhuǎn)移癥狀（沒有頭痛等）?；?免疫4個周期，全腦放療，治療效果好的患者，胸部放療。期間和之后免疫治療維持。情況五，有腦轉(zhuǎn)移，有腦轉(zhuǎn)移癥狀。先全腦放療，后化療+免疫4個周期，治療效果好的患者，胸部放療。期間和之后免疫治療維持。臨床上小細胞肺癌分局限期和廣泛期，按照AJCC的TNM分期又分為I-IV期。而局限期和廣泛期由有其嚴格定義。為了讓大家簡單理解上述內(nèi)容我沒有按照分期標準去講述，而是按照臨床應(yīng)用務(wù)實講解。上述治療策略是理想狀態(tài)下的，比如某指南推薦的治療，效果不好怎么辦，治療過程中副作業(yè)大，被迫更改策略怎么辦，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移應(yīng)該局部加放療，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移需要唑來膦酸治療，上腔靜脈綜合癥要先做放療緩解癥狀等等等。臨床具體情況要具體應(yīng)對。但是，總的治療原則不變，如上述，請大家參考。
小細胞肺癌進展目前為止，無論對于男性和女性，肺癌都是致死率首位的惡性腫瘤。小細胞肺癌早期轉(zhuǎn)移播散，侵襲性高，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后更差。近年的免疫治療給廣泛期小細胞肺癌的治療帶來了一線希望，生存時間延長了大約2個月。2024年，治療的突破帶來了長期生存的可能。這些突破包括改變臨床實踐的局限期小細胞肺癌鞏固性度伐利尤單抗免疫治療，免疫治療聯(lián)合LU-005放療，復(fù)發(fā)病例的DLL3雙特異T細胞銜接器tarlatamab治療，廣泛期小細胞肺癌阿替利珠單抗免疫治療聯(lián)合lurbinectedin，抗體藥物偶聯(lián)物。以及根據(jù)SWOGS1929研究選擇生物標志物的可行性，SWOGS2409（PRISM）通過神經(jīng)內(nèi)分泌亞型制訂廣泛期小細胞肺癌鞏固治療方案的精準醫(yī)學(xué)可能。太長不看版：免疫治療對于局限期和廣泛期小細胞肺癌都可以改善生存。表面蛋白靶向治療和新聯(lián)合方案可以改善生存。神經(jīng)內(nèi)分泌亞型定型可能有助于治療，目前正在研究中。目前為止，無論對于男性和女性，肺癌都是致死率首位的惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤大約占肺癌總數(shù)的20%，其中小細胞肺癌大約占13-15%。幾乎所有小細胞肺癌病例都與吸煙關(guān)系密切。所有小細胞肺癌和其他高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者都強烈建議戒煙。小細胞肺癌的特點是倍增時間快，早期出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。多數(shù)小細胞肺癌患者診斷時已經(jīng)有血行轉(zhuǎn)移；大約三分之一局限于胸腔。小細胞癌95%起源于肺，但也可以起源于肺外，包括鼻咽、胃腸道、泌尿生殖道。肺和肺外小細胞癌有相似的臨床和生物學(xué)行為，容易廣泛轉(zhuǎn)移。局限期小細胞肺癌的治療目標是治愈，常應(yīng)用化療加胸部放療。部分患者適合治愈性手術(shù)加全身治療加或不加縱膈放療。部分患者可采用立體定向消融放療后全身治療。廣泛期小細胞肺癌全身治療加或不加放療可以減輕癥狀，延長生存；然而長期生存罕見。最初對于化療和放療高度敏感；但是多數(shù)患者最終死于疾病復(fù)發(fā)。幾十年來，鉑類-依托泊甙一直是小細胞肺癌的主要化療方案。2018年-2019年，免疫治療（阿替利珠單抗，IMpower133研究；度伐利尤單抗，CASPIAN研究）的出現(xiàn)改善了廣泛期小細胞肺癌的治療，生存期大約延長了2個月。2023年，3期臨床研究IMbrellA延伸研究12%中位總生存期5年，首次改善了小細胞肺癌的長期預(yù)后。ADRIATIC：局限期小細胞肺癌的免疫治療2024年，3期隨機、雙盲、安慰劑對照研究ADRIATIC觀察局限期小細胞肺癌在完成標準的鉑類為基礎(chǔ)的化放療（CCRT）之后應(yīng)用度伐利尤單抗每4周1次至2年，加或不加tremelimumab。結(jié)果在ASCO年會報道，度伐利尤單抗延長總生存期22.5個月（55.9vs.33.4個月）。度伐利尤單抗聯(lián)合tremelimumab組的結(jié)果尚未公布。該方案耐受性良好，增加度伐利尤單抗與安慰劑相比沒有顯著增加3/4級pneumonitis（3.1%vs.2.6%）.ADRIATIC研究迅速改變了指南和臨床實踐。2024年12月4日，F(xiàn)DA批準度伐利尤單抗治療局限期小細胞肺癌的適應(yīng)癥。LU-005：局限期小細胞肺癌免疫治療的節(jié)奏2024年，3期研究LU-005探索CCRT合用阿替利珠單抗，然后維持阿替利珠單抗1年，并沒有取得ADRIATIC一樣的結(jié)果。2024年ASRO年會報道的中期分析結(jié)果是陰性的：阿替利珠單抗并沒有改善一級終點，與CCRT聯(lián)合趨向于預(yù)后變差（中位總生存時間33.1vs.39.5個月）。ADRIATIC和LU-005的設(shè)計不同，ADRIATIC研究的患者病情穩(wěn)定，治療有效，在CCRT之后隨機應(yīng)用度伐利尤單抗或安慰劑，而LU-005研究納入的患者在應(yīng)用一個療程化療后入組。我們從LU-005獲得的重要知識是放療方案對于局限期小細胞肺癌生存的影響。每日2次放療的患者，無論是否應(yīng)用阿替利珠單抗，總生存期優(yōu)于每日1次放療的患者（中位總生存期35.4vs.28.3個月）。這提示對于局限期小細胞肺癌治愈導(dǎo)向的放療應(yīng)采取每日2次的治療方案，盡管并非對于所有患者都可行（預(yù)約，以及放射性食管炎）。Tarlatamab：廣泛期小細胞肺癌的復(fù)發(fā)治療盡管廣泛期小細胞肺癌應(yīng)用抗PD-L1作為一線治療后有了突破性進展，但是80-90%的患者會復(fù)發(fā)。因此亟需新的治療手段。2024年之前，小細胞肺癌復(fù)發(fā)的治療方案有：再應(yīng)用鉑類（主要是患者為鉑敏感病變，化療間隔≥6個月），topotecan，伊立替康，紫杉烷類，替莫唑胺，以及近來的lurbinectedin。2期研究DeLLphi-301評價DLL3和CD3雙特異T細胞銜接器（BiTE）tarlatamab，220例廣泛期小細胞肺癌患者每2周靜脈應(yīng)用兩種劑量（10和100mg）。2023年報道了99例可評價患者的2期研究結(jié)果，10mg組客觀有效率（ORR）40%，100mg組32%。中位總生存期14.3個月。Tarlatamab有效者中，59%有效時間≥6個月。DLL3BiTE治療發(fā)生率＞20%的毒性有：細胞因子釋放綜合征（CRS，55%），疲勞（51%），味覺障礙（36%），發(fā)熱（36%），食欲下降（34%），肌肉骨骼疼痛（30%），便秘（30%），貧血（27%），和惡心（22%）。CRS一般見于前2次用藥（分別為43%和29%）且嚴重程度輕（1或2級），發(fā)生中位時間是13.5小時（1-268小時）。免疫效應(yīng)器細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率47%，其中3級的10%，發(fā)生的中位時間是29.5天（1-154天）。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準了tarlatamab用于廣泛期小細胞肺癌在鉑類為基礎(chǔ)的化療中或后疾病進展者。確認性3期臨床研究DeLLphi-304正在進行中。應(yīng)用tarlatamab需要警惕CRS和ICANS，推薦第一個療程的第1天和第8天tarlatamab應(yīng)用后在有適當(dāng)醫(yī)療條件的情況下觀察22-24個小時。推薦可以立即予以支持治療，包括退熱和補液、地塞米松、和/或抗IL-6受體單克隆抗體（tocilizumab）。需要預(yù)測性生物標志物以更好地理解哪些患者會發(fā)生高級別的CAS和/或ICANS。潛在的替代指標有高疾病負荷，先前高強度治療，以及損害基礎(chǔ)功能的合并癥（COPD）。近來的數(shù)據(jù)顯示tarlatamab治療后門診觀察6-8小時（DeLLphi-300）與住院組相比沒有增加安全性問題，將來tarlatamab的用藥可能會更方便。Lurbinectedin：對于廣泛期小細胞肺癌越早越好嗎？作用靶點：RNA聚合酶II。2020年，lurbinectedin的2期單臂臨床試驗后顯示對于復(fù)發(fā)廣泛期小細胞肺癌的ORR是35.2%，F(xiàn)DA加速批準了該藥。確認性3期研究LAGOON正在進行，比較lurbinectedin單藥或與伊立替康聯(lián)合，和伊替立康或topotecan治療復(fù)發(fā)廣泛期小細胞肺癌，預(yù)計在2026年完成。1/2期單臂研究2SMALL觀察廣泛期小細胞肺癌應(yīng)用一線鉑類為基礎(chǔ)的化療后進展的患者應(yīng)用阿替利珠單抗加lurbinectedin的安全性，耐受性，和效果。26名患者的ORR是57.69%，2例（7.7%）完全緩解，13例（50%）部分緩解，中位PFS4.93個月，8例患者進展。3期臨床試驗IMforte比較廣泛期小細胞肺癌誘導(dǎo)放化療有持續(xù)效果或穩(wěn)定的患者應(yīng)用阿替利珠單抗加lurbinectedin鞏固或單用阿替利珠單抗鞏固的比較。2024年報道顯著改善了復(fù)合一級終點的PFS和OS。正式結(jié)果預(yù)期2025年公布。神經(jīng)內(nèi)分泌亞型定型小細胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌亞型有：achaete-scutehomologue1（ASCL1；SCLC-A），神經(jīng)源性分化因子1（NEUROD1；SCLC-N），POUclass2homeobox3（POU2F3；SCLC-P），SCLC-I。2期SWOGS1929研究是首項生物標志物選擇的小細胞肺癌臨床試驗，評估Schlafen-11（SLFN-11）陽性病例應(yīng)用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑他拉唑帕利加入阿替利珠單抗維持治療，與單純阿替利珠單抗的比較，結(jié)果顯示PFS改善但OS無改善。該研究在全球疫情期間提前完成入組，生物標志物檢測時間＜7天，說明應(yīng)用生物標志物指導(dǎo)治療具有可行性。下一步將根據(jù)小細胞肺癌亞型和其他生物標志物個體化治療。為了這個目標，SWOGS2409（PRISM）是首項根據(jù)不同小細胞肺癌亞型的兩個生物標志物特點——腫瘤信使RNA譜及免疫組化的SLFN-11狀態(tài)——的臨床試驗。A/N亞型，SLFN11陽性，或P亞型，隨機應(yīng)用免疫治療+PARP抑制劑或單純免疫治療；A/N亞型，SLFN11陰性，隨機應(yīng)用免疫治療+ATR抑制劑或單純免疫治療；I亞型，隨機應(yīng)用免疫治療+NK細胞激活劑或單純免疫治療。經(jīng)過一線化學(xué)免疫治療后，大約900例患者的組織經(jīng)檢測根據(jù)神經(jīng)內(nèi)分泌亞型和SLFN11狀態(tài)選入3個隊列。主要目標是觀察PFS，次要目標有評估安全性、毒性和OS。PRISM預(yù)計2025年開始啟動。導(dǎo)入特洛伊木馬：抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）2023年開始，一些ADC的臨床試驗報道復(fù)發(fā)/難治廣泛期小細胞肺癌的ORR很高（41.9-73%）。這些ADC藥物作用類似特洛伊木馬，應(yīng)用小細胞肺癌表面靶點（即：B7-H3，SEZ690，TROP2）釋放化療毒性。ADC與DLL3靶向藥或免疫治療的聯(lián)合正在研究。2023年ifinatamabderuxtecan（作用靶點：B7-H3）2期臨床研究IDeate-Lung01針對復(fù)發(fā)/難治小細胞肺癌，中位ORR52.4%。針對復(fù)發(fā)/難治病例的3期臨床試驗IDeate-Lung02正在入組患者，比較I-DXd與標準治療（lurbinectedin，topotecan或amrubicin）。作為一線誘導(dǎo)或維持的1b/2期試驗IDeate-Lung03應(yīng)用I-DXd+阿替利珠單抗+/-卡鉑。2024年ABBV-706+/-budigalimab/ABBV-181，卡鉑或順鉑（作用靶點SEZ6）的1期試驗針對復(fù)發(fā)/難治小細胞肺癌，中位ORR73.0%。2024年Sacituzumabgovitecan/IMMU-132（作用靶點：TROP2）的2期臨床試驗TROPICS-03作為二線治療，中位ORR41.9%。參考文獻：Topadvancesoftheyear:Smallcelllungcancer.Cancer.2025;e35770.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:SmallCellLungCancer.Version4.2025擴展閱讀：DeLLphi-304